[发明专利]1-N-乙基小诺霉素的合成方法

说明书

本发明涉及一种1‑N‑乙基小诺霉素的合成方法，该方法包括以下步骤：(1)向乙腈，乙酸酐和浓硫酸混合溶液中，加入3,2″,6″,‑N,N,N‑三乙酰基庆大霉素C2b，加热回流后，蒸馏出乙腈；(2)反应液降温至0～10℃，加入二氯甲烷和乙醛，在0～10℃下反应，随后加入硼氢化钾、硼酸缓冲液，继续反应，反应后常压加热浓缩；(3)向浓缩液中加入氢氧化钠溶液，常压加热蒸馏，蒸出部分溶剂，在加入氢氧化钠溶液，加热回流，反应完毕，体系降至室温，过滤得到滤液；(4)除盐后通过分离得到目标产物1‑N‑乙基小诺霉素。

技术领域

本发明涉及一种有机化学合成方法，具体地说是一种以3,2″,6″,-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C2b合成1-N-乙基小诺霉素的方法。

背景技术

硫酸依替米星(1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。其制剂硫酸依替米星注射液适用于对其敏感的大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、嗜血流感杆菌、绿脓杆菌和葡萄球菌等引起的各种感染，临床研究显示本品对以下感染有较好的疗效：

呼吸道感染：如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等；

肾脏和泌尿生殖系统感染：如急性肾盂肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等；

皮肤软组织和其它感染：如皮肤及软组织感染，外伤、创伤和手术产后的感染及其他敏感菌感染。

药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，与药品中存在的杂质也有很大的关系。

目前，硫酸依替米星制备方法主要包括以下文献：

1-N-乙基小诺霉素结构式如下：

该化合物在H.Wang,ZJ.Zhang,F.Fei,Isolation and structurecharacterization of related impurities in etimicin sulfate by LC/ESI-MSn andNMR,Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis[J].55(2011),902-907.文献中已经有所报道，根据该文献，1-N-乙基小诺霉素是硫酸依替米星原料药以及制剂中残留的主要杂质之一，在越来越严格的技术标准的今天，1-N-乙基小诺霉素已经成为必须予以检测和控制的杂质之一了，但现有技术没有公开纯度高的1-N-乙基小诺霉素的标准品出售，也无相应的制备方法文献报道。在硫酸依替米星原料药及其制剂的质量标准提高研究过程中，不可避免的需要使用到杂质对照品。因此，开发一种1-N-乙基小诺霉素的制备工艺并对之进行纯化处理，以达到标准品的要求，对于提高药品质量，提高临床用药的安全性具有重大的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种1-N-乙基小诺霉素的制备方法。

本发明所述的制备方法，包括以下步骤：

(1)向乙腈，乙酸酐和浓硫酸混合溶液中，加入3,2″,6″,-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C2b，加热回流后，蒸馏出乙腈；

(2)反应液降温至0～10℃，加入二氯甲烷和乙醛，在0～10℃下反应，随后加入硼氢化钾、硼酸缓冲液，继续反应，反应后常压加热浓缩；

(3)向浓缩液中加入氢氧化钠溶液，常压加热蒸馏，蒸出部分溶剂，在加入氢氧化钠溶液，加热回流，反应完毕，体系降至室温，过滤得到滤液；

(4)除盐后通过分离得到目标产物1-N-乙基小诺霉素。