[发明专利]一种工业化生产妥洛特罗的方法

说明书

本发明公开了一种工业化生产妥洛特罗的方法，包括以下步骤：1、中间体Ⅱ的制备：邻氯苯乙酮、含有DMSO的氧化剂依次加入反应釜中，保温反应1‑1.5h，搅拌反应完全，经淬灭、萃取、洗涤、浓缩，即得中间体Ⅱ；2、妥洛特罗粗品制备：中间体Ⅱ、叔丁胺、醇类溶剂、硼氢化钠依次加入反应釜中，搅拌，控制反应温度，搅拌反应完全，经浓缩、萃取、洗涤、干燥剂干燥后过滤，滤液浓缩，重结晶，得粗品妥洛特罗Ⅰ；3、妥洛特罗的精制：粗品妥洛特罗Ⅰ、有机溶剂、针用活性炭重结晶，得精制妥洛特罗。本发明公开工业化生产方法为绿色反应，步骤简单，对环境几乎无污染，产品纯度高达99.95％以上，几乎无杂质。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种工业化生产妥洛特罗的方法。

背景技术

妥洛特罗(tulobuterol)，化学名为1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇，是由日本Abbot公司研发的选择性β2受体激动剂，于1981年在日本作为抗哮喘药被批准上市，1998年被用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)，目前多作为贴剂用于治疗儿童哮喘。

现有技术合成妥洛特罗的方法主要有以下四种：

一、以邻氯苯乙酮为起始原料，经羰基α位的溴代、胺化、还原制得，具有下列杂质：

二、以2-氯苯乙酮为起始原料，经二氧化硒氧化、还原、胺化制得，具有杂质Se；

三、以邻氯苯乙酮为起始原料，与次氯酸加成、胺化制得，具有下列杂质：

四、以邻氯苯乙醇为起始原料，经脱氢、环氧化、胺化制得，具有下列杂质：

可以看出，上述四种妥洛特罗合成方法均会生成难以去除的毒性杂质，而且杂质含量相对较高。

发明内容

针对现有技术的缺点与不足，本发明提供一种以高收率高纯度得到妥洛特罗的合成方法，可作为工业化方法加以大规模生产。

本发明对如何减少现有四种合成方法中产生的杂质含量，如何制得高纯度妥洛特罗进行了深入研究，最终发现，先采用DMSO(二甲基亚砜)氧化体系，制得中间体II，再与叔丁胺形成希夫碱一锅法还原及精制，即可制得符合临床药用的妥洛特罗。

本发明保护一种工业化生产妥洛特罗的方法，其合成路线为

具体包括以下步骤：

一、中间体Ⅱ的制备：邻氯苯乙酮、含有DMSO的氧化剂依次加入反应釜中，保温反应1-1.5h，搅拌反应完全，经淬灭、萃取、洗涤、浓缩，即得中间体Ⅱ；

二、妥洛特罗的粗品制备：中间体Ⅱ、叔丁胺、醇类溶剂、硼氢化钠依次加入反应釜中，搅拌，控制反应温度，搅拌反应完全，经浓缩、萃取、洗涤、干燥剂干燥后过滤，滤液浓缩，重结晶，得粗品妥洛特罗Ⅰ；

三、妥洛特罗的精制：粗品妥洛特罗Ⅰ、有机溶剂、针用活性炭重结晶，得精制妥洛特罗Ⅰ。

优选的，所述步骤1中的氧化剂为DMSO与碘的组合，反应温度55-60℃；所述步骤2中的醇类溶剂为甲醇或乙醇，反应温度15-20℃；所述步骤3中的有机溶剂为丁酮。

本发明与现有技术相比，具有以下显著的优点：

1.绿色反应，步骤简单，对环境几乎无污染，产品纯度高达99.95％以上，几乎无杂质，避免了以上四条路线中杂质的产生；