[发明专利]基于CAIX分级的癌症治疗

说明书

本发明涉及一种用于治疗癌症的靶向碳酸酐酶IX的化合物，其中所述用途包括：定量CAIX表达以及基于所述CAIX表达来确定CAIX评分。本发明还涉及一种用于诊断、预测和/或分类癌症疾病的方法，所述方法包括定量CAIX表达和确定CAIX评分。

本申请是申请日为2014年2月21日、申请号为201480018654.5、发明名称为“基于CAIX分级的癌症治疗”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗癌症的靶向碳酸酐酶IX的化合物，其中所述用途包括定量CAIX表达以及基于所述CAIX表达来确定CAIX评分。本发明还涉及一种用于诊断、预测和/或分类癌症疾病的方法，所述方法包括定量CAIX表达和确定CAIX评分。

背景技术

跨膜蛋白碳酸酐酶IX(CAIX)是碳酸酐酶大家族的一个成员，所述大家族共有催化二氧化碳向碳酸的可逆水合的能力，从而导致pH的下降(Opavsky R,等人,Genomics 1996,33:480 487)。响应于低氧，通过低氧诱导因子-1α(HIF-1α)的直接转录活化，发生CAIX基因表达的上调，并且据信其涉入感知和维持含氧量低的细胞的酸性环境，特别是在肿瘤的含氧量低的区域内(Wykoff等人,Cancer Res 2000,60:7075-708；Svastova等人,FEBSLetters 2004 577:439-445)。

G250抗原与众多癌诸如肾细胞癌密切相关。G250抗原最初被描述为肾癌相关的抗原(WO 88/08854)。以后，发现它与肿瘤相关的抗原MN(一种具有碳酸酐酶活性的细胞表面抗原，也被称作CAIX)相同。

在胃粘膜层、肠粘膜层和胆道粘膜层中发现了正常的CAIX表达，在所述位置，它的生理学作用在于pH调节。除了它的正常表达谱以外，在多种肿瘤中发现了CAIX表达，所述肿瘤包括宫颈癌、食管癌、结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、胆道癌和肾细胞透明细胞癌(RCC)。

因此，针对CAIX的抗体可以用于癌症治疗。抗-G250抗体描述在例如EP 637 336、WO 93/18152、WO 95/34650、WO 00/24913、WO 02/063010、WO 04/025302、WO 05/037083、WO2011/139375和它们的外国相应文件中。此外，WO 02/062972描述了产生单克隆抗体G250的杂交瘤细胞系DSM ACC 2526。所述单克隆抗体G250识别这样的抗原：其优选地在肾细胞癌细胞(RCC)的膜上表达，但是不在正常的近端管上皮中表达。所述G250抗体结合抗原G250，其也称为MN抗原(参见，例如，WO 93/18152)或CAIX(碳酸酐酶IX)。

用于确定CAIX表达的方法是本领域技术人员已知的，且包括、但不限于组织切片的免疫组织化学染色，其例如描述在Bui等人,Clinical Cancer Research 2003,9:802-811,Atkins等人,Clin.Cancer Res 2005,11:3714-3721,US5,989,838、US6,004,535、US6,093,548、US7,524,634、US7,851,455中。这样的方法可以用在人肾透明细胞癌预测中。

发明内容

本发明的目的是提供这样的方法：其使得进一步表征CAIX-相关的癌症疾病(cancer disease)和预测使用靶向CAIX的化合物的治疗如何有效和成功成为可能。根据本发明，通过定义新颖的CAIX评分和它在癌症的治疗、诊断、预测和分级(classification)中的应用实现了该目的。

因而，本发明的第一方面涉及一种用于治疗癌症的靶向碳酸酐酶IX(CAIX)的化合物，其中所述用途包括：定量从要治疗的受试者提供的至少一个肿瘤样品中的CAIX表达，基于所述肿瘤样品中的CAIX表达来确定CAIX评分，和如果达到预定的(predefined)CAIX评分，则治疗所述受试者。因而，要治疗的癌症的特征在于预定的CAIX评分。