[发明专利]RGD序列肽修饰的六环哌嗪二酮，其制备，抗转移活性及应用

说明书

本发明公开了下式的9‑(CH₂CO‑Arg‑Gly‑Asp‑AA)‑四氢‑β‑咔啉[3:4]并哌嗪‑2,5‑二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)。公开了它们的制备方法,公开了它们在制备抗肿瘤转移药物中的应用。

技术领域

本发明涉及下9-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑。涉及它们的制备方法,涉及它们在制备抗肿瘤转移药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

肿瘤已经成为严重威胁人类健康的常见病。例如2015年新增的肿瘤患者大约有392.9万,其中有233.8万肿瘤患者死亡。平均每天有超过1万人被确诊为肿瘤。肿瘤转移,尤其是肿瘤向肺转移使得肿瘤死亡率逐年升高。肿瘤患者预后差的两个主要原因是:1)化疗药物的毒副作用严重；2)肿瘤转移尤其是向肺转移。目前,仍然没有能有效治疗肿瘤转移的药物用于临床。发明抗肿瘤转移药物是药物研究的前沿之一。

四氢-β-咔啉-3-羧酸是具有多种生物活性的药效团,环组氨酸也是具有多种生物活性的药效团。在一项相关发明中,发明人发现四氢-β-咔啉-3-羧酸与环组氨酸两个药效团融合形成的下式左的四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑是P-选择素抑制剂,具有抗肿瘤作用。进一步的研究使发明人认识到,在四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑的9位引入CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA生成的下式右的9-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)还具有抗肿瘤转移作用。根据这种认识,发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的9-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)。

本发明的第二个内容是提供制备9-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)的方法,该方法包括:

(1)L-Trp在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应,制备3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)；

(2)在N,N-二甲基甲酰胺中1与(Boc)₂O反应,制备3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)；

(3)L-His在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应,制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸(3)；

(4)在甲醇和氯化亚砜中由3制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸甲酯(4)；

(5)以3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(H)-酮作缩合剂,在无水四氢呋喃中2与4偶联制备2-叔丁氧羰基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-哌啶[4:5]并咪唑-6-羧酸甲酯(5)；

(6)脱除5的叔丁氧羰基保护基,溶于甲醇之后加N-甲基吗啉调pH为9制备四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶-[4:5]并咪唑(6)；

(7)在二氯甲烷中6与三苯基氯甲烷反应,制备1-三苯甲基-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(7)；