[发明专利]乙酰RGD修饰的六环哌嗪二酮, 其制备, 抗肿瘤活性及应用

权利要求书

1.下式的1-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑，

式中AA为Ser残基, Phe残基或Val残基。

2.权利要求1所述的1-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑的制备方法, 该方法包括:

(1) L-Trp在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应, 制备3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1);

(2)在N, N-二甲基甲酰胺中1与(Boc)₂O反应, 制备3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2);

(3) L-His在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应, 制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸(3);

(4) 在甲醇和氯化亚砜中由3制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸甲酯(4);

(5) 以3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(H)-酮作缩合剂,在无水四氢呋喃中2与4偶联制备2-叔丁氧羰基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-哌啶[4:5]并咪唑-6-羧酸甲酯(5);

(6) 脱除5的叔丁氧羰基保护基, 溶于甲醇之后加N-甲基吗啉调pH为9制备四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶- [4:5]并咪唑(6);

(7) 在N, N-二甲基甲酰胺中6与溴乙酸苄酯反应, 制备1-乙酸苄酯-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(7);

(8) 7脱苄基制备1-乙酸-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(8);

(9) 在N, N-二甲基甲酰胺中8与Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl偶联, 制备1-[(CH₂CO-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl]-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(9a-c);

(10) 9a-c脱保护制备1-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑。

3.权利要求1所述的1-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5] 并咪唑在制备抗肿瘤药物中的应用。