[发明专利]取代的苯并[d]咪唑类化合物及其药物组合物

说明书

本发明提供了一种取代的苯并[d]咪唑类化合物及药物组合物及其用途，所述的苯并[d]咪唑类化合物如式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。本发明化合物和组合物可用于治疗EGFR导致的癌症(包括EGFR突变导致的癌症，例如，带有T790M突变、L858R突变和L858R/T790M双突变的癌症)相关病症的方法。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的苯并[d]咪唑类化合物及包含该化合物的药物组合物及其用途。更具体而言，本发明涉及某些氘取代的N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，这些氘取代的化合物及其组合物可用于治疗与EGFR相关的疾病，且这些氘取代的化合物具有更优良的药代动力学性质。

背景技术

表皮生长因子受体(即EGFR、ErbB-1或HER1)是ErbB受体家族的成员之一，ErbB受体家族包括四种密切相关的受体酪氨酸激酶成员：EGFR(ErbB-1)、Her2/c-neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)和Her4(ErbB-4)。EGFR是胞外蛋白配体的表皮生长因子家族(EGF家族)成员的细胞表面受体。影响EGFR表达或活性的突变可能导致癌症。据报道，在大多数实体瘤如肺癌、乳腺癌和脑瘤中，EGFR处于失调状态。据估计，30％的上皮癌与EGFR或家族成员的突变、扩增或失调有关联。

已经研发出基于通过抗体药或小分子抑制剂药物(例如吉非替尼和厄洛替尼)抑制EGFR的治疗方法。在非小细胞肺癌(NSCLC)的情况下，吉非替尼和厄洛替尼对10％～40％的病人有益处。然而，治疗一段时间后，对吉非替尼或厄洛替尼的获得性耐药性成为主要的临床问题。研究证实，产生耐药性的一个主要原因是由于T790M的新突变，其为EGFR的“门卫”。然后，研发人员又研发了针对T790M的抑制剂，如BIBW2992，并在临床试验中表现出优势。但是，这些以EGFR的T790M突变为靶标的抑制剂对野生型EGFR也具有相当的抑制活性，这导致的严重的毒副作用限制了其临床应用。所以，有必要进一步研发出更多仅靶向突变型而非野生型的EGFR的选择性抑制剂的有效类型。

WO2018019204公开了如下结构的化合物T，化学名称为N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，化合物T不仅能有效抑制T790M突变，而且相对于野生型而言对T790M突变具有高选择性。

已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。

因此发现具有治疗EGFR相关的疾病且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发对适用作治疗剂的突变EGFR介导疾病具有选择性抑制活性和/或更好地药效学/药代动力学的化合物，本发明提供了这样的化合物。

发明概述

针对以上技术问题，本发明公开了一种新的氘取代的苯并[d]咪唑类化合物及其组合物和用途，其具有更好的EGFR激酶抑制活性，以及对于耐药突变T790M、L858R及其二者的高选择性，同时具有更低的副作用、更好地药代动力学性能，可用于治疗、预防以及缓解EGFR激酶介导的疾病。

对此，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一方面中，提供了式(I)化合物：