[发明专利]一种稳定的非达霉素组合物

说明书

本申请公开了一种含有非达霉素的药物组合物及其制备方法，先湿法制粒制备含有非达霉素的颗粒，然后将颗粒压制为药物组合物。本发明提供的含有非达霉素的组合物，通过改良在湿法制粒过程中的加水量、制粒时的搅拌速率、湿法制粒的时间，使得即便在不添加抗氧剂的情况下，所制备得到的含非达霉素的组合物具有很好的稳定性，有关物质增加少，符合药品质量标准，可以降低贮运环节中对温度的要求，且溶出稳定。

技术领域

本发明涉及药物组合物，特别涉及含有非达霉素的稳定的药物组合物及其制备方法。

背景技术

非达霉素(fidaxomicin，商品名Dificid)是Optimer公司开发的新一类口服窄谱大环抗生素中的第一个是具有18元环结构的大环内酯类抗生素，属于B类台勾霉素，具有新型作用机制。非达霉素于2011年5月获美国FDA批准上市，用于治疗艰难梭菌(难辨梭状芽孢杆菌，Clostridium difficile)感染相关性腹泻(CDAD)。这是FDA近30年来批准的首个治疗CDAD的药物。欧盟2011年12月批准上市。

结构式如下：

属于多烯大环内酯类抗生素，其在结构上存在多个共轭烯键和羟基，这些活泼基团的存在使得非达霉素容易发生氧化反应，特别是随着温度和湿度的增加，氧化反应会增强，为了防止药物的自氧化，在制剂时，一般会采用添加一种或多种抗氧化剂。比如专利《稳定的台勾霉素的组合物》(申请号2008800078761)为解决非达霉素的稳定性，在药物组合物中添加了占总重量0.001-50％的抗氧化剂，具体的说是添加BHA和BHT中的一种或两种达到较好的抗氧化效果。从而达到了有关物质较未添加抗氧化剂的组合物要低的技术效果。但在制剂中，任何一种辅料，都需要进行质量控制与检测；多加一种辅料，会多一份质量风险。

非达霉素为BCS(生物药剂学分类系统)IV类化合物，溶解性低，渗透性低。因此在临床使用中，为了保证较好的生物利用度，必须保证其较好的溶出度。在专利《一种稳定的非达霉素药物组合物》(申请号201410628815.4)中，通过调整处方，解决溶出度低的问题；《一种非达霉素固体分散体及其制备方法》(申请号201310494941.0)通过将非达霉素溶解或分散在肠溶性载体材料中，并采用热熔挤出法，解决溶解性低的问题；《含台勾霉素化合物的组合物》(申请号201480015374.9)采用黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、瓜尔胶等赋形剂制成颗粒剂，优选配制成含水悬浮液来达到溶出度的要求。总之，在制剂领域，不同的辅料种类及其用量组合以及制备方法会产生不同的溶出效果，同时对于湿热敏感原料也会产生不同稳定性的制剂，这是本专业人员难以推测的。

杂质F为非达霉素原料对湿热敏感的最重要的降解杂质，它会随温度湿度的变化产生较大的变动，是稳定性考察的评价指标之一，需要严格控制以符合药品的质量标准，从而对贮存运输有较高要求。

对于药品而言，出于药效及用药安全考虑，除了要控制其工艺杂质外，还需要控制其降解杂质。在对原研公司的市售产品进行检测时发现，其对工艺杂质，比如A杂有较为严格的控制，但对降解杂质，比如F杂的控制较为宽松，因此存在市售药品F杂较高的现象。

因此本领域非常需要有种药物组合物及制备方法即使在不含抗氧剂条件下，也能实现质量稳定，同时能达到较好的溶出度目标。

发明内容

本发明公开了一种溶出度好、可以不含抗氧化剂但稳定的非达霉素组合物，它是通过制备工艺的优化达到的。

本发明提供了一种制备含非达霉素的药物组合物的方法，先湿法制粒制备含有非达霉素的颗粒，其中湿法制粒包括以下步骤：将非达霉素、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素预混，加入乙醇，再加入水，制粒；其中所加水量，以质量体积比计，为以上所有物料的42-52％；然后将颗粒压制为药物组合物。