[发明专利]含有酰胺的苯并咪唑类化合物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及2‑[(吡啶‑2‑基甲基)硫基]‑1H‑苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用。所述的2‑[(吡啶‑2‑基甲基)硫基]‑1H‑苯并咪唑类化合物和药学上可接受的盐的通式如下所示：R₁、R₂相同或不同，选自氢，C1‑C8烷基，C3‑C6环烷基，苯基，卤素取代的苯基，C1‑C4烷基取代的苯基，C1‑C4烷氧基取代的苯基，卤素和C1‑C4烷氧基同时取代的苯基，卤素和C1‑C4烷氧基同时取代的苯基，卤素取代的C1‑C4烷基取代的苯基，苄基，4‑苄氧基苯基；或R₁、R₂与它们相连的氮原子一起组成取代或未取代的吗啉基、苯基哌嗪或二苯甲基哌嗪；所述取代基为C1‑C4烷氧基、C1‑C4烷基、卤素；R₃、R₅可选自H，C1‑C4烷基。本发明的化合物合成方法简便，适于工业化生产，具有明显的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及1-芳基-3-{4-[(吡啶-2-基甲基)硫基]苯基}脲类化合物及其制备方法，还涉及其作为BRaf激酶，血管内皮生长因子受体-2(Vascularendothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)，血小板衍生生长因子受体-β(Platelet-derived growth factor receptors-β，PDGFR-β)和T-LAK细胞源蛋白激酶(T-LAK cell-originated protein kinase,TOPK)抑制剂的应用。

背景技术

近几年来，随着肿瘤发病机制的不断阐明和抗肿瘤作用靶点的不断发现，多靶点抑制肿瘤信号转导成为肿瘤药物开发的重要方向。相对于单靶点药物和多种单靶点药物联用来说，多靶点药物具有更多优越性：可避免产生药物相互作用，减少不良反应，治疗作用全面等。在各种分子靶点中，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)是目前效果明显且前景广阔的抗肿瘤药物靶点之一。

PTK根据其结构可以分为受体PTK和非受体PTK。受体PTK通常具有一个可以和特定配体结合的细胞外结构域、一个跨膜区及一个可以选择性与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域。当相应的特异性配体与受体PTK细胞外结构域结合时，受体PTK细胞结构发生改变，形成二聚体，之后细胞内激酶区域与ATP结合发生磷酸化，进而产生一系列酶催化作用。常见的受体PTK有：(1)表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR；ErbB-1；HER1)家族，包括ErbB-1(EGFR)、ErbB-2(HER-2)、ErbB-3(HER-3)和ErbB-4(HER-4)，此类受体高表达于上皮细胞肿瘤；(2)血小板衍生生长因子受体(platelet derivedgrowth factor receptor，PDGFR)家族，包括PDGFRα、PDGFRβ、集落刺激因子-1受体(colonystimulating factor1receptor，CSF-1R)和干细胞生长因子受体(stem cell growthfactor receptor，SCFR；C-Kit)，PDGF可通过多种效应作用于内皮细胞和间质细胞，促进血管形成；(3)胰岛素受体(insulin receptor，IR)家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor receptor，IGFR)和胰岛素相关受体(insulinrelated receptor，IRR)，此类受体常在血液系统肿瘤中高表达；(4)血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)家族，包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4)，VEGF在许多肿瘤组织中过度表达，如肝癌、肺癌、乳腺癌等，并在肿瘤新生血管生成中起关键作用；(5)成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)家族，包括FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3和FGFR-4，FGFR是一种能调节细胞分裂、增殖、迁移及分化的多效生长因子，此类受体在血管生成方面起重要作用。除以上常见的受体PTK外，还有原肌球蛋白受体激酶(the orginal myosinreceptor kinase，TRK)家族、肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factorreceptor，HGFR)家族和白细胞酪氨酸激酶(1eukocyte tyrosine kinase，LTK)家族等，它们在肿瘤细胞的信号传递、转移和血管生成等方面也发挥着重要作用。