[发明专利]一种吉非替尼复合微粒的制备方法

说明书

本发明公开了一种吉非替尼复合微粒的制备方法，包括以下步骤：第一步，将吉非替尼溶解在有机溶剂中得到良溶剂相；第二步，将玉米蛋白溶解在去离子水中，调节pH至完全溶解，得到水相；第三步，将第一步制备的良溶剂相和第二步制备的水相混合，析出沉淀后分离获得所述吉非替尼复合微粒。本发明提供的吉非替尼复合微粒晶型稳定，粒径小，溶出度高，提高了吉非替尼的溶解度，进而改善其生物利用度，为吉非替尼口服固体制剂的开发提供新的选择。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吉非替尼复合微粒的制备方法。

背景技术

吉非替尼(Gefitinib，GTN)，其化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，是一种表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，由英国阿斯利康公司开发，商品名为易瑞沙在2015年被FDA批准用于非小细胞肺癌患者的一线治疗。在临床治疗中，GTN的所需剂量较大，达到了250mg，较高的剂量容易引起不良反应，比如恶心、腹泻以及呕吐，不利于患者的治疗。

吉非替尼属于生物药剂学分类系统(BCS)中的II类药物，在pH7的水溶液中几乎不溶，因其极低的水溶性限制了其口服制剂在胃肠道中的吸收，从而导致较低的生物利用度。因此，提高吉非替尼的溶解度对于其口服固体制剂的开发具有重要意义。

根据Noyes-Whitney方程，粒径的减小可以提高比表面积，从而提高药物的溶出度。传统减小药物粒径的方法包括微粉化、介质研磨或高压均质法，然而这些方法均存在耗时耗能的问题，并且机械力在打碎粒子的过程中容易造成药物的降解，尤其不适用于遇热不稳定的药物。已经有专利公开了提高吉非替尼溶出度的方法。其中，中国专利CN108309934A(《一种吉非替尼纳米混悬剂及其制备方法和应用》)制备了一种吉非替尼纳米混悬液，但制备工艺中需要用到高压均质机、冷冻干燥机等设备，成本较高。

在溶析过程中，通常加入一些稳定剂对结晶过程进行控制，如聚合物或表面活性剂等。本发明通过加入玉米蛋白(Zein)对吉非替尼的结晶过程进行控制，从而改善其理化性质达到提高生物利用度的目的。

玉米蛋白因其来源丰富、生物可降解和安全无毒的特点在药物和基因传递方面成为了极具潜力的生物材料。玉米蛋白在1985年被美国FDA批准用作片剂和小丸包衣的辅料。由于玉米蛋白结构中具有丰富的氢键供体、受体以及疏水区域，在理论上能够与药物分子产生相互作用，影响药物的结晶过程，进而影响最终的产品形态。

因此，开发一种操作简单、设备要求低且低能耗的减小药物粒径的制备方法具有非常实际的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种吉非替尼复合微粒的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一个方面提供了一种吉非替尼复合微粒的制备方法，包括以下步骤：

第一步，将吉非替尼溶解在有机溶剂中得到良溶剂相；

第二步，将玉米蛋白溶解在去离子水中，调节pH至完全溶解，得到水相；

第三步，将第一步制备的良溶剂相和第二步制备的水相混合，析出沉淀后分离获得所述吉非替尼复合微粒。

所述有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。

所述有机溶剂的用量可以任意选用，所述有机溶剂的用量应该至少能够完全溶解吉非替尼，一般为吉非替尼质量的5倍以上，优选为8-20倍。

较佳的，将吉非替尼溶解在有机溶剂中的过程中，可以通过加热(如水浴加热)的方式提高吉非替尼的溶解度，温度为5-70℃，优选为30-70℃，更佳的为40-60℃。