[发明专利]基于alfa-亚麻酸修饰的单甲氧基聚乙二醇-聚乙烯亚胺的两性霉素B胶束及其制备

说明书

本发明主要涉及两性霉素B与alfa‑亚麻酸修饰单甲氧基聚乙二醇‑聚乙烯亚胺聚合物为组成的载药胶束。即alfa‑亚麻酸修饰单甲氧基聚乙二醇‑聚乙烯亚胺聚合物为载体材料，与一定比例的两性霉素B混合，溶于二甲亚砜后，采用透析法制备了两性霉素B载药胶束。

技术领域

本发明涉及一种制备载体为alfa-亚麻酸修饰的单甲氧基聚乙二醇-聚乙烯亚胺的两性霉素B的载药胶束及其制备方法。

背景技术

两性霉素B适用于敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈进行性发展患者的治疗。适用的疾病包括真菌感染所致败血症、心内膜炎、脑膜炎、腹腔感染、肺部感染、尿路感染和眼内炎等。其结构式如下：

两性霉素B治疗严重全身真菌感染的重要药物，具有亲脂-亲水性。它可与真菌细胞膜麦角甾醇结合，所产生的的聚集体形成跨膜通道，使细胞质内容物外泄，导致细胞死亡。上市的两性霉素B脱氧胆酸盐注射剂虽然改善了两性霉素B的溶解性，但是存在与其易聚集性相关的恶心、呕吐、僵硬、发热、高血压或低血压以及缺氧等急性毒性以及严重的慢性肾毒性等不良反应。与之相比，近年上市的脂质体注射剂中两性霉素B的聚集性得到改善，其毒性有所降低，但价格高昂，限制了其临床应用。

二十世纪九十年代以来，纳米技术可以将亲脂性药物包裹于两亲性聚合物的载体中，形成粒径在10-1000 nm的胶束给药制剂。胶束给药制剂不仅可以提高药效，降低药物的毒副作用，还能实现细胞的主动、被动靶向，克服细胞的多药耐药性，且具有环境响应性。亲水性的聚乙二醇功能化的两亲性聚合物胶束作为载体，聚乙二醇处于胶束的表面，可以避免体内网状内皮系统的吞噬细胞的吞噬，从而大大延长药物在体内的循环时间，提高药物的体内生物利用度。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种两性霉素B载药胶束的制备工艺及配方，以减少两性霉素B的聚集性质，改善两性霉素B的肾毒性等毒副作用。所制得的制剂能作为静脉给药或口服给药的剂型。

本发明的两性霉素B载药胶束为一种胶体给药体系，由两性霉素B和亲脂性alfa-亚麻酸修饰的单甲氧基聚乙二醇-聚乙烯亚胺聚合物组成，不含有其他助剂。alfa-亚麻酸修饰的的单甲氧基聚乙二醇-聚乙烯亚胺为两亲性聚合物，水环境中可自组装形成胶束。聚乙二醇段不易脱落，主要覆盖在胶束表面，增强胶束的亲水性，减少与血浆调理素的结合，阻止载药胶束的凝结和集聚，从而大大减少网状内皮系统摄取的速度和程度，延长体内的循环时间，提高药物的生物利用度，进而提高药效，并降低毒副作用。聚乙烯亚胺片段同样位于胶束近表面，具有聚电性，可与负电性真菌细胞发生静电作用，促进药物的细胞摄取。两性霉素包载于该聚合物胶束中，可改善其聚集缺点，减少两性霉素B的溶血性、肾毒性等毒副作用。本发明胶束为缓释载药胶束。alfa-亚麻酸具有抗菌、抗真菌、抗炎、抗癌等多种药理活性，与细胞膜存在较好的作用。因此，其引入到单甲氧基聚乙二醇-聚乙烯亚胺所形成两亲性聚合物，将有利于所包载药物的细胞摄取，进而改善两性霉素B的活性。

亲脂性alfa-亚麻酸修饰的单甲氧基聚乙二醇-聚乙烯亚胺聚合物和两性霉素的重量比为：两性霉素B1份，alfa-亚麻酸修饰的单甲氧基聚乙二醇-聚乙烯亚胺聚合物5-20份。

本发明中涉及的alfa-亚麻酸修饰的单甲氧基聚乙二醇-聚乙烯亚胺结构如下：

alfa-亚麻酸修饰的单甲氧基聚乙二醇-聚乙烯亚胺聚合物中所选单甲氧基聚乙二醇分子量为2000，单甲氧基聚乙二醇与alfa-亚麻酸的摩尔比为1:1-1:6，所选聚乙烯亚胺分子量为600。

两性霉素B载药胶束制备方法如下：

将配方量的聚合物和两性霉素B溶于有机溶剂中，超声助溶，室温条件下透析，微孔滤膜过滤除去未包载的两性霉素B，制成胶束溶液。

上述方法中所选有机溶剂为二甲亚砜。