[发明专利]一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法有效
| 申请号： | 201910455348.2 | 申请日： | 2019-05-29 |
| 公开（公告）号： | CN110028502B | 公开（公告）日： | 2020-02-14 |
| 发明（设计）人： | 董万荣;张雷雷;郇利刚;张登科 | 申请（专利权）人： | 济南周行医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D413/04 | 分类号： | C07D413/04 |
| 代理公司： | 37105 济南诚智商标专利事务所有限公司 | 代理人： | 韩百翠 |
| 地址： | 250119 山东省济南市天桥*** | 国省代码： | 山东;37 |
| 权利要求书： | 查看更多 | 说明书： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 制备 氨水 激酶抑制剂 药物中间体 二氯嘧啶 羧酸 氨气 反应条件 甲醇反应 碱性条件 起始原料 三氯氧磷 酸性条件 一步制备 羟基乙脒 二唑 环合 收率 缩合 嘧啶 下水 | ||
1.一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)在氢氧化钠或者氢氧化钾存在下，4,6-二氯嘧啶-5-羧酸与甲醇反应生成4,6-二甲氧基嘧啶-5-羧酸；
2)在二氧六环中，加入N,N'-羰基二咪唑作为活化剂，4,6-二甲氧基嘧啶-5-羧酸与N-羟基乙脒进行缩合，然后再加入碳酸钾和水进行环合，得到5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑；
3)5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑在酸性条件下水解得到5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4,6-二醇；所述酸性条件采用的酸为溴化氢的乙酸溶液，或者硫酸；
4)以N,N-二异丙基乙胺作为催化剂，5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4,6-二醇和三氯氧磷在50-90℃下进行反应得到5-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑；
5)5-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑与氨水反应得到激酶抑制剂类药物中间体6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺。
2.如权利要求1所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤5)中的溶剂为DMF、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环中的任意一种。
3.如权利要求1或2所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)反应温度为20-70℃，反应时间3-10小时。
4.如权利要求1或2所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤2)缩合反应温度为20-70℃；环合反应温度为80-120℃，反应时间5-10h。
5.如权利要求1或2所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤4)反应时间为3-7小时。
6.如权利要求1或2所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤5)反应温度为20-40℃，反应时间为2-5小时。
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息，商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于济南周行医药科技有限公司，未经济南周行医药科技有限公司许可，擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作，请联系【客服】
本文链接：http://www.vipzhuanli.com/pat/books/201910455348.2/1.html，转载请声明来源钻瓜专利网。
