[发明专利]一种米诺环素及其衍生物的合成方法

权利要求书

1.一种替加环素的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：

（1）9-硝基去甲金霉素的制备：将去甲金霉素盐酸盐25.0克于冰液冷却下加入到180毫升浓硫酸中，然后控制反应温度，分批加入硝酸钾6.0克，冰液冷却下搅拌反应1小时，然后倒入到冰液冷却的异丙醚中，有固体析出，过滤，滤饼用异丙醚洗涤，得土黄色固体9-硝基去甲金霉素；

（2）6-羟基-9-硝基米诺环素的合成：向带聚四氟阀的100毫升密封管装中加入N,N-二甲基甲酰胺，氢氧化钾和9-硝基去甲金霉素，密封后使反应液在100℃搅拌24小时，冷却后用乙酸乙酯稀释混合物；分离有机层，用乙酸乙酯3×100ml萃取水层；合并提取液并用无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，得到6-羟基-9-硝基米诺环素；

（3）6-羟基-9-氨基米诺环素的合成：将50克尿素加入到200毫升蒸馏水中，搅拌使其溶解，加入6-羟基-9-硝基米诺环素26克，然后用氢氧化钠溶液调剂pH值至8.5，使6-羟基-9-硝基米诺环素完全溶解，将反应液转入500ml高压釜中，加入5%Pd/C催化剂0.4克，密闭罐口，用氮气置换罐内空气三次，最后加压氢气至罐压0.7MPa，通过调节氢气阀门保持这个压力，室温搅拌反应6h；用氮气置换罐内气体三次，反应液倒出用盐酸调节pH至1.0，过滤，滤液用氢氧化钠溶液调节pH＝5.5，所得结晶过滤得黄色产物；

（4）9-氨基米诺环素的合成：向500ml高压釜中加入200ml甲醇、20克甲基磺酸，加入6-羟基-9-氨基米诺环素21克，搅拌使其溶解；将6.45克5%铑碳溶于N ,N-二甲基甲酰胺27ml和甲醇5ml中，加入高压釜中；密闭罐口，用氮气置换罐内气体三次，充氢气至罐内压力至0.8MPa，50℃搅拌反应，当罐内压力低于0.75MPa时充氢气使罐压回升至0.8MPa，反应7h；反应结束后用氮气置换三次，倒出反应液，过滤并用50%甲醇水溶液洗涤滤饼，合并的滤液和洗液于搅拌下加入硫酸17ml，所得固体结晶过滤，干燥得产物；

（5）替加环素的合成：在500毫升三口瓶中加入蒸馏水80毫升，将9-氨基米诺环素盐酸盐10.0克溶于蒸馏水中，冷却至0-5℃，分批加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐11克然后搅拌2小时，在冰液冷却下滴加25%氨水，将pH调节至7.2，加入二氯甲烷180毫升和甲醇160毫升，室温搅拌1小时，分层后水层用二氯甲烷提取5次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。