[发明专利]锝-99m标记的含HYNIC的帕博西尼衍生物及制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种^99mTc(HYNICPBB)(tricine/TPPTS)配合物及制备方法和应用，通过配体HYNICPBB的合成及^99mTc(HYNICPBB)(tricine/TPPTS)配合物的制备两个步骤，得到^99mTc(HYNICPBB)(tricine/TPPTS)配合物。该配合物制备简单、放射化学纯度高、稳定性好，有较好的水溶性，在MCF‑7细胞中有一定的摄取，且摄取可以被帕博西尼显著抑制，表明其具有CDK4/6特异性。其在雌性荷MCF‑7肿瘤Balb/c裸鼠肿瘤部位有较高的摄取和滞留以及较好的瘤/肉比值，肝脏等非靶器官的摄取明显降低，可用于制备新型靶向CDK4/6的肿瘤显像剂。

技术领域

本发明涉及^99mTc标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体说是涉及到一种^99mTc标记的含HYNIC的帕博西尼衍生物及制备方法和应用。

背景技术

目前，恶性肿瘤已经成为危害人类健康的主要杀手，最新全球癌症统计报告显示，2018年全球新增癌症病例1810万，960万人因癌症死亡，2015年中国癌症统计报告指出，中国癌症患者的五年存活率仅为36.9％，这是因为很多患者在诊断出疾病时，就已经发生了区域性或远距离的转移，因此，对癌症的早发现、早治疗对提高患者生存率、降低患者死亡率、减少患者痛苦以及节省治疗费用具有十分重要的意义。

肿瘤的一个重要特征是细胞的异常增殖，这是由于细胞周期失去正常调控所引起的。正常的细胞周期包括G1期、S期(DNA复制)、G2期和M期(有丝分裂)四个连续的阶段，当细胞没有接收到合适的增殖信号时，会处于休眠期(G0 期)。细胞从细胞周期的一个时期到下一个时期的转变受到多种酶和蛋白的精确调控，例如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)、细胞周期蛋白(cyclins)、成视网膜细胞瘤蛋白(pRb)以及转录因子E2F等。其中，CDK4/6在细胞周期从G1 期到S期的转变中起到重要作用，当细胞接收到增殖信号后，CDK4/6与cyclinD 结合形成复合物，该复合物使得pRb磷酸化，导致pRb与E2F形成的复合物被破坏，E2F被释放出来，通过与相应靶基因启动子上的结合位点相结合，启动靶基因的转录，促使细胞周期进入S期。当发生基因突变或染色体异位时，cyclin D-CDK4/6-INK4-pRb通路异常调控会被激活，引起细胞周期紊乱，进而引起细胞异常过度增殖。在很多恶性肿瘤中都存在CDK4/6的异常表达，因此CDK4/6 成为肿瘤诊断与治疗的一个重要靶点。

近年来一些高选择性CDK4/6抑制剂作为抗肿瘤药物的研究取得了快速进展。其中，帕博西尼(palbociclib)是筛选出的一种高选择性CDK4/6抑制剂，通过抑制CDK4/6对pRb的磷酸化作用，将细胞周期阻滞在G1期，从而抑制肿瘤细胞的增殖或诱导肿瘤细胞的凋亡。该药物2015年获得FDA批准，联合来曲唑用于治疗绝经期女性雌激素受体阳性(ER⁺)、人表皮生长因子受体2阴性 (HER2^-)的绝经期女性晚期乳腺癌。

目前，放射性标记的CDK4/6抑制剂作为肿瘤显像剂的研究不多，Koehler 等人在2010年报道了两种¹²⁴I标记的化合物([¹²⁴I]CKIA和[¹²⁴I]CKIB，Eur.J.Med. Chem.2010,45,727–737)，并探究了其作为肿瘤显像剂的可能性，实验结果表明，这两种标记物在大鼠体内的稳定性较差，因此并不适宜作为肿瘤显像剂。2018 年，本课题组设计合成了一类^99mTc(CO)₃核标记的含有异腈基团的帕博西尼衍生物，并已申请国家发明专利(专利申请号：201811275057.7)。该类配合物在雌性荷MCF-7肿瘤小鼠肿瘤部位有较高的摄取，肿瘤/肌肉比值也较好，但是其在肝脏等非靶器官的摄取很高(注射2h后，肝脏的每克百分注射剂量(％ID/g)达到 50％左右。