[发明专利]通佐溴胺在抗结核分枝杆菌感染中的应用

说明书

本发明提供了一种结核分枝杆菌靶标精氨琥珀酸裂解酶(argininosuccinate lyase，ASL)的小分子抑制剂，对ASL具有显著的抑制活性，ASL通过催化可逆反应参与精氨酸合成，在结核分枝杆菌中是必不可少的，因此本发明提供的通佐溴胺这种小分子化合物有望成为抗结核分枝杆菌感染的潜在药物。

技术领域

本发明涉及药学的技术领域，具体内容为通佐溴胺作为结核分枝杆菌靶标精氨琥珀酸裂解酶的小分子抑制剂及其在抗结核分枝杆菌感染中的应用。

背景技术

蛋白质是生物体的主要组成成分之一，是完成各种生命活动的主要物质。在各种蛋白质中，蛋白酶对生命活动至关重要，几乎所有生物体内的生化反应过程都由蛋白酶进行催化。生物体内各种蛋白酶的活性具有严格的调控机制，一旦其调控机制出现问题，生物体也会随之出现各种各样的问题。因此，通过药物来调控蛋白酶的活性，从而抑制有害细菌的增殖，达到控制甚至治愈疾病的效果，具有非常重要的理论意义和现实意义。

结核分枝杆菌精氨琥珀酸裂解酶(MtbASL)由argH基因(Rv1659)编码,该蛋白通过催化可逆反应参与精氨酸合成的最后一步。反应过程中，精氨琥珀酸(AS)转化为精氨酸和富马酸。实验发现，argH基因缺失导致MTB无法生长,当补充外源性的argH基因时,突变株得以存活,证明MtbASL是维持MTB生长的必需蛋白。因此，筛选ASL抑制剂，抑制结核分枝杆菌中精氨酸的合成，是目前很受关注的一个治疗结核的途径。当前，还未出现针对ASL的临床药物，因此，非常有必要开发出具有效果的ASL抑制剂。

通佐溴胺，英文名是Thonzonium Bromide，Thonzonium是一种具有表面活性剂和洗涤剂性质的单阳离子表面活性剂。它广泛用作耳和鼻滴剂中的添加剂，以增强细胞碎片和渗出物的分散与渗透，从而促进所施用药物与组织的接触。通佐溴胺的常见药物制剂是cortisporin-TC滴耳液。据报道，thonzonium还具有抗真菌特性以及治疗骨溶解疾病的作用。但迄今为止，通佐溴胺作为精氨琥珀酸裂解酶的小分子抑制剂，在抗结核分枝杆菌感染中的应用未见报道。

发明内容

本发明的目的是通过紫外分光-光度法对小分子化合物进行高通量筛选，提供一种针对ASL的小分子抑制剂，可以用于制备抗结核分枝杆菌感染的药物。

本发明所涉及通佐溴胺CAS号为553-08-2，购买于上海毕得医药科技有限公司。我们在分子水平上，通过测定IC₅₀值，发现通佐溴胺对结核分枝杆菌中的精氨琥珀酸裂解酶有很好的抑制活性。

本发明提供一种结核分枝杆菌靶点精氨琥珀酸裂解酶的小分子抑制剂,其活性成分为通佐溴胺,该药物包含上述含有通佐溴胺以及一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、增效剂。该药物可制成复方制剂、注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂的形式使用。其给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉注射。

本发明具有的优点和积极效果是：

本发明是通佐溴胺作为结核分枝杆菌精氨琥珀酸裂解酶的小分子抑制剂及其在抗结核分枝杆菌感染中的应用，这种小分子抑制剂对于精氨琥珀酸裂解酶具有很强的抑制作用，且临床上还未发现针对精氨琥珀酸裂解酶的药物。此外，通佐溴胺作为小分子抑制剂，未见在抗结核分枝杆菌感染中应用。

附图说明

图1是通佐溴胺对结核分枝杆菌靶点精氨琥珀酸裂解酶的抑制作用示意图

图2是通佐溴胺对不同菌株的MIC

具体实施方式

为了更好地说明本发明,在下面将详述本发明的具体实施方式。

1.结核分枝杆菌中精氨琥珀酸裂解酶的分子构建