[发明专利]一种催化制备医药中间体吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种催化制备医药中间体吡喃并[2，3‑d]嘧啶酮衍生物的方法，属于有机合成技术领域。本发明是以乙醇‑二甲基甲酰胺混合溶液作为溶剂，以芳香醛、丙二腈、6‑甲基‑4‑羟基‑2‑吡喃酮和乙酸酐为反应原料，在磺酸化分子筛的催化作用下来反应制备吡喃并[2，3‑d]嘧啶酮衍生物的。本发明的制备工艺操作简单，工艺流程短，所得产物的产率较高，催化体系的循环性能较好，且整个制备过程经济环保。

技术领域

本发明涉及医药中间体吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物的制备新方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

嘧啶酮衍生物是一类具有良好生物和药理活性的重要杂环化合物，因其分子结构的可变性使得其具有明显的抗菌、抗肿瘤、抗焦虑、消炎镇痛等生物活性。如今，随着人们对该类化合物的深入研究，发现一些含有稠合杂环的嘧啶酮衍生物还具有降血压、抗血小板、抗癌、抗疟疾、抗微生物等药理活性。此外，吡喃类化合物是天然产物的结构单元，它具有多种生物活性和药理活性。因此，研究同时具有吡喃和嘧啶酮结构的吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物的制备将有助于新药物的开发。

吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物通常是由吡喃环化合物与乙酸酐通过酸催化制备得到的，比如高原等(一种构建吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物的简易方法[J]，有机化学，2016，36：659～663)在浓硫酸催化下，由2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物与乙酸酐反应可以较高产率地合成一系列的吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物。该方法具有反应时间短、操作简便和后处理方便的特点。但是其反应原料2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物需要通过芳香醛、丙二腈和6-甲基-4-羟基-2-吡喃酮在微波辐射条件下进行单独制备(微波辐射下2-氨基-7-甲基-4-芳基-5-氧代-4H，5H-吡喃并[4，3-b]吡喃-3-腈的一步合成[J]，有机化学，2006，26：1434～1436)，导致整个吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物的制备过程路线比较长，原子经济性较差。此外，在由2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物与乙酸酐反应制备吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物的过程中，催化剂浓硫酸不仅不能循环使用，其最后产生的废酸还给环境带来了较大危害。

又如，申请号为201610330992.3的申请案公开了一种环境友好催化制备吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物的方法，该申请案以芳香醛、巴比妥酸和丙二腈为反应原料，采用酸性离子液体作为催化剂，从而可以制备得到吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物。该申请案的离子液体催化剂催化能力较强，使用量少，不会对环境造成污染和危害，且可不经处理直接循环使用，因此工艺操作简单，经济性好。但是目前酸性离子液体的制备成本较高且在反应过程中流失量仍然很大，特别是在工业化大规模使用过程中。此外，离子液体本身的毒性较大，使用过程中尤为谨慎。

发明内容

1.要解决的问题

本发明的目的在于克服现有吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物制备工艺存在的以上不足，提供了一种催化制备医药中间体吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物的方法。本发明在超声波辅助下，利用高催化活性的磺酸化分子筛和乙醇-二甲基甲酰胺(DMF)混合溶液形成的催化体系来催化芳香醛、丙二腈、6-甲基-4-羟基-2-吡喃酮和乙酸酐四组分一锅法制备吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物，该制备工艺操作简单，工艺流程短，所得产物的产率较高，催化体系的循环性能较好，且整个制备过程经济环保。

2.技术方案

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

本发明的一种催化制备医药中间体吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物的方法，该方法是以乙醇-二甲基甲酰胺混合溶液作为溶剂，在磺酸化分子筛催化剂存在下，使由下式I表示的芳香醛、II表示的丙二腈、III表示的6-甲基-4-羟基-2-吡喃酮和IV表示的乙酸酐反应来获得由V表示的产物吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物：