[发明专利]苯甲基磺酰氟在制备用于防治药物性肝损伤的药物中的应用

说明书

本发明提供苯甲基磺酰氟在制备用于防治药物性肝损伤的药物中的应用。本发明利用对乙酰氨基酚染毒建立C57小鼠建立对乙酰氨基酚肝损伤动物模型，并利用丝氨酸蛋白酶抑制剂苯甲基磺酰氟进行干预试验，发现苯甲基磺酰氟能够有效防治对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤。本发明的发现有助于促进开发APAP中毒性肝损伤的防治措施，尤其是对于病程进入到后期损伤阶段的患者具有特别重要的意义。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及苯甲基磺酰氟在制备用于防治药物性肝损伤的药物中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

对乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)又称扑热息痛，是目前临床常用的解热镇痛类药物，也是许多复方制剂的主要成分，常见治疗感冒药物和止痛药物中都含有APAP。APAP的口服推荐使用剂量：成人每次为325-650mg，每天最高为4g。尽管APAP在治疗剂量内服用安全有效，但一次过量的服用、或服药同时饮用含酒精的饮料以及与其他药物混合服用等情况下均可引起严重的肝损伤，甚至可能发展为肝功能衰竭而危及生命。

根据美国急性肝衰竭研究协会的资料，药物性肝损伤占到急性肝衰竭的50％以上，其中APAP引起的肝损伤占药物性急性肝衰竭的39％。目前临床对APAP中毒病例治疗措施有限，主要利用N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcyssteine，NAC)治疗。以往的研究发现在APAP中毒的前期代谢阶段，应用NAC能有效提高细胞内谷胱甘肽水平，清除体内毒性代谢产物，减轻肝损伤。然而，绝大多数病人送医时已错过这一最佳治疗时间。一旦进入APAP肝损伤后期，肝脏移植是唯一有效的治疗手段。肝脏移植不仅费用昂贵，而且患者还需要长期服用抗排斥药物以及持续的后续治疗。

发明内容

苯甲基磺酰氟(phenylmethylsulfonyl fluorid，PMSF)是一种广谱的丝氨酸蛋白酶抑制剂。它能特异性结合到丝氨酸蛋白酶的活性丝氨酸残基，抑制丝氨酸蛋白酶活性，同时也可抑制半胱氨酸蛋白酶的活性。为此，本发明利用APAP染毒建立C57小鼠建立APAP肝损伤动物模型，并利用丝氨酸蛋白酶抑制剂PMSF进行干预试验，发现PMSF能够有效防治APAP诱导的急性肝损伤。

为此，本发明的目的在于提供PMSF在制备用于防治药物性肝损伤的药物中的应用，以及PMSF在制备用于抑制药物性肝损伤所致的谷草转氨酶(AST)和/或谷丙转氨酶(ALT)活性升高的药物中的应用；以及提供包含PMSF的用于防治药物性肝损伤以及用于抑制药物性肝损伤所致的AST和/或ALT活性升高的药物组合物或药物制剂。

基于本发明的发现，发明人推测利用药物比如本发明的PMSF抑制肝细胞蛋白水解酶(比如本发明的丝氨酸蛋白酶)的活性有可能成为一种APAP中毒所致肝损伤的治疗策略。本发明的发现有助于促进开发APAP中毒性肝损伤的防治措施，尤其是对于病程进入到后期损伤阶段的患者具有特别重要的意义。因为绝大多数APAP中毒患者送医时，都过了前期的APAP代谢阶段，到了后期的肝脏损伤阶段，如果能通过抑制蛋白水解酶而实现控制肝损伤的进程，完全有可能开发出有效的APAP中毒治疗方案。APAP诱导的急性肝损伤的防治药物的开发与研究，不仅能够有助于APAP中毒性肝损伤的临床治疗，同时也能为其它药物性肝损伤和化学性肝损伤的防治提供可借鉴的科学线索，具有重要的现实意义。

具体地，本发明的技术方案如下所述：

在本发明的第一方面，本发明提供了苯甲基磺酰氟在制备用于防治药物性肝损伤的药物中的应用。

以及，本发明提供了苯甲基磺酰氟在制备用于抑制药物性肝损伤所致的谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶活性升高的药物中的应用。

本发明所述应用中提及的药物性肝损伤尤其为对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤。