[发明专利]洛伐他汀在制备小胶质细胞活化抑制剂中的应用

说明书

本发明提供了洛伐他汀在制备Toll样受体4信号通路活化抑制剂中的应用。同时提供了洛伐他汀在制备小胶质细胞下游炎症因子表达抑制剂中的应用、小胶质细胞炎症信号通路活化抑制剂中的应用。本发明通过体外实验证实，在内毒素处理激活的小胶质细胞中，一氧化氮、过氧化氢、活性氧和炎症因子水平显著升高；给予洛伐他汀能显著抑制一氧化氮、过氧化氢、活性氧的释放和炎症因子的表达。BV‑2细胞中，洛伐他汀的一氧化氮抑制活性为12.7±1.1μM。本发明通过体内实验证实，洛伐他汀可减轻Sprague‑Dawley大鼠体内神经性疼痛和小胶质细胞激活标志物CD11b的表达。意味着洛伐他汀在特异性调控小胶质细胞活化中的的作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及洛伐他汀在制备小胶质细胞活化抑制剂中的的应用。

背景技术

小胶质细胞是一种存在于大脑和脊髓中的免疫细胞，约占中枢神经系统(CNS)所有细胞的10％。小胶质细胞除了分泌神经营养因子外，其在中枢神经系统平衡中发挥着重要作用，包括突触监测和修整、增殖、迁移和吞噬。小胶质细胞功能障碍与包括慢性疼痛、神经退行性疾病和药物滥用在内的多种神经病理性疾病相关；然而目前特异性调节小胶质细胞活化的方法还很有限。

Toll样受体4(TLR4)是一种在小胶质细胞中高表达的天然免疫受体。TLR4识别外源的病原菌相关分子模式(PAMPs)、内源的损害相关分子模式(DAMPs)和异源物相关分子模式(XAMPs)，其信号通路的激活是小胶质细胞活化的关键因素。因此，TLR4是研发小胶质细胞调节剂的重要靶点。

20世纪90年代以来，靶向TLR4及其辅助蛋白髓样分化因子2(MD2)的小分子调节剂得到广泛的研究，许多TLR4小分子调制剂相继问世；然而，其中具有良好血脑屏障透过能力的小分子非常稀少，且没有一种TLR4小分子调节剂通过III期临床实验。这在很大程度上阻碍了小胶质细胞调节剂和潜在神经病理性疾病治疗药物的研发。

洛伐他汀是一种用于降低血液中胆固醇的他汀类药物，其具有良好血脑屏障通透能力且已获得临床批准。研究发现，洛伐他汀能够被MD-2识别，是一种潜在的TLR4抑制剂。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供洛伐他汀的应用，本发明通过实验发现洛伐他汀可以用于LPS诱导的TLR4信号通路的激活，从而抑制小胶质细胞活化。

本发明提供了洛伐他汀在制备Toll样受体4信号通路活化抑制剂中的应用。

本发明提供了洛伐他汀在制备小胶质细胞下游炎症因子表达抑制剂中的应用。

优选的，所述炎症因子包括IL-6、COX-2和TNF-α中的一种或多种。

本发明提供了洛伐他汀在制备小胶质细胞炎症信号通路活化抑制剂中的应用。

优选的，所述抑制剂用于抑制由LPS引起的Toll样受体4号信号通路活化、小胶质细胞激活标志物CD11b表达、炎症因子表达、一氧化氮、过氧化氢或活性氧释放。

优选的，所述洛伐他汀如式I所示；

本发明提供了洛伐他汀在制备防治神经病理性疼痛药物中的应用。

优选的，其特征在于，所述神经病理性疼痛包括由外围神经损伤或小胶质细胞活化引起的疼痛。

本发明提供了一种防治神经病理性疼痛的药物包括洛伐他汀和药学上可接受的辅料。

优选的，所述药物的剂型包括注射制剂、口服制剂和喷雾制剂中的一种或多种。