[发明专利]奥拉帕尼的制备方法

说明书

本发明涉及奥拉帕尼的方法。2‑(2‑(4‑氟‑3‑羧基苯基)乙酰基)苯甲酸酯和肼试剂发生化学反应得到2‑氟‑5‑((4‑氧代‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基)苯甲酸化合物,然后2‑氟‑5‑((4‑氧代‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基)苯甲酸和1‑环丙基甲酰基哌嗪发生缩合反应实现奥拉帕尼的制备。另外，2‑(2‑(4‑氟‑3‑羧基苯基)乙酰基)苯甲酸酯首先和1‑环丙基甲酰基哌嗪发生缩合反应后再和肼试剂发生化学反应完成奥拉帕尼的制备。

技术领域

本发明涉及原料药制备方法技术领域,具体涉及药物奥拉帕尼的制备。

背景技术

奥拉帕尼(Olaparib)是由国际制药公司阿斯利康研发的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂。奥拉帕尼首个被批准的适应症是卵巢癌(2014年)。2017年7月，FDA又批准了该药的新适应症，批准其用于曾经铂类药物治疗有效、复发的卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线维持治疗。奥拉帕尼作为一种PARP抑制剂，可以通过抑制PARP，减少甚至阻止携带有受损BRCA基因的癌细胞进行DNA修复，达到杀死癌细胞的目的，因此奥拉帕尼就是针对BRCA基因突变肿瘤的有效靶向药。

奥拉帕尼化学名为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪。该药物不含有手性中心，是具有酞嗪基和哌嗪基团的化合物，其化合物结构如下：

早在2004年，Kudos Pharmaceuticals(该公司2005年被阿斯利康收购)申请的国际专利WO2004080976对奥拉帕尼的母结构进行了专利保护，专利WO2004080976保护的化合物结构如下：

在2008年专利WO2008047082对奥拉帕尼的晶型A进行了保护，同时文献(J.Med.Chem.,2008,51,6581-6591)报道了奥拉帕尼的合成方法。该方法以邻羧基苯甲醛为起始物料，首先通过三步反应制备得到中间体2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸，最后通过与1-环丙甲酰基哌嗪在缩合剂存在下实现了奥拉帕尼的制备。该合成路线如下：

专利CN101528714报道了另外一条合成路线，该路线首先将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸和1-叔丁氧羰基哌啶在HBTU/DIPEA条件下发生缩合反应，得到中间体4-[2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酚嗪-1-基甲基)-苯甲酰]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，后者在酸性条件下脱除Boc保护基，然后再与环丙基甲酰氯发生缩合反应得到奥拉帕尼。该专利合成路线如下：

2014年Camille等人报道了新的合成路线(J.Am.Chem.Soc.,2014,45,6142-6147)，该路线涉及中间体4-(3-溴-4-氟苯基)-酚嗪-1(2H)-酮与1-环丙基甲酰基哌啶在钯催化剂作用下进行插羰基反应得到粗品，经柱层析色谱纯化得到奥拉帕尼。该路线由于使用毒性大的CO气体，且使用昂贵的金属钯催化剂，不适合工业化放大生产。该合成路线如下：

发明内容

本发明新开发出制备奥拉帕尼的合成路线，制备方法简单。

本发明的合成路线如下：

本发明第一步涉及起始物料2-(2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰基)苯甲酸酯(式I)和肼试剂发生化学反应，得到2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸化合物(式II)。

化合物式I中的R为甲基、乙基、正丙基、异丙基。