[发明专利]一种伏林司他Ⅰ晶型的制备方法

说明书

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种伏林司他Ⅰ晶型的制备方法，所述制备方法包括：使用醇类溶剂与含氮化合物类溶剂的混合溶剂对伏林司他进行重结晶，得到伏林司他I晶型。本发明方法能够快速去除伏林司他中的辛酰苯胺酸、辛酰苯胺酸甲酯等杂质，得到高纯度的伏林司他I晶型，产品纯度可达到99.87％以上，最高可达到99.92％，并且所得产品所有单杂均在0.05％以下。而且，本发明方法能够得到稳定的伏林司他Ⅰ晶型，无混晶现象。此外，本发明方法所用溶剂价格低，生产成本低。另外，本发明的制备方法操作简单，成本低廉，适合大规模的工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种伏林司他(vorinostat)Ⅰ晶型的制备方法。

背景技术

伏林司他(vorinostat，结构式1)是一种组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。该药物已由美国FDA在2006年作为罕见病药品批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-celllymphoma，CTCL)，当该病持续恶化或在用其他药物治疗期间或之后复发之时使用。

关于伏林司他药物合成的方法已经有文献报道。通过现有的合成方法，得到的伏林司他中一般不可避免的含有辛酰苯胺酸(结构式2)、辛酰苯胺酸甲酯(结构式3)杂质。

伏林司他具有多种晶型，目前国外原研公司上市的伏林司他原料药的晶型是Ⅰ晶型。但伏林司他Ⅰ晶型存在制备困难、产品纯度低等不足。

因此，亟需研发一种可得到高纯度伏林司他Ⅰ晶型的制备方法。

发明内容

为改善上述技术问题，本发明提供一种伏林司他Ⅰ晶型的制备方法，所述制备方法包括：使用醇类溶剂与含氮化合物类溶剂的混合溶剂对伏林司他进行重结晶，得到伏林司他I晶型。

根据本发明的实施方案，所述伏林司他Ⅰ晶型的制备方法具体为：向伏林司他中加入醇类溶剂与含氮化合物类溶剂的混合溶剂，加热回流至完全溶解，降温结晶，得到伏林司他I晶型。

所述醇类溶剂与含氮化合物类溶剂的体积比为50:1至5:1，优选为20:1至7.5:1，例如9:1、10:1；

所述混合溶剂与伏林司他的比例为7～15mL/g，优选为7～10mL/g，例如7.5mL/g；

所述加热的温度可以为55℃～85℃，优选为65℃～75℃；

所述降温结晶时的温度可以为10～35℃，优选为15～35℃，例如20～35℃，例如20℃、25℃、30℃、35℃。

所述制备方法还包括搅拌析晶的步骤，所述搅拌的时间可以为1-5小时，例如1小时；

所述制备方法还包括在降温结晶后，进行过滤、洗涤、干燥的步骤；

洗涤使用的溶剂可以选自水、酸性溶剂的至少一种，例如选自水、稀盐酸的至少一种；

洗涤的次数可以为1次以上；

每次洗涤使用的溶剂用量与伏林司他的比例为5～15mL/g，优选为5～10mL/g，例如7.5mL/g、8.3mL/g；

优选地，可以使用水、稀盐酸、水对过滤得到的滤饼进行依次洗涤。

对滤饼进行依次洗涤的水、稀盐酸、水的体积比可以为1:(0.1-2):(0.1-2)，优选为1:(0.5-1.5):(0.5-1.5)，例如1:1:1。

所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、丙三醇、丁三醇等中的至少一种，例如甲醇；