[发明专利]一种双香豆素化合物及其制备方法与抗菌应用

说明书

本发明公开一种双香豆素化合物，所述化合物的结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示，，，其中，式Ⅰ中R₁为4‑Br或3‑Cl‑4‑F；式Ⅱ中R₂为4‑Br、4‑CN或3,4‑2OCH₃。同时，本发明还公开了所述双香豆素化合物的制备方法及其作为金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌抗菌剂的应用。

技术领域

本发明属于双香豆素类化合物技术领域，具体涉及一种双香豆素化合物及其制备方法与抗菌应用。

背景技术

香豆素是一类重要的含苯并α-吡喃酮结构的芳香氧杂环化合物，具有良好的热力学和光化学稳定性，易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，分子内具有较大的共轭体系和强的分子内电子转移能力，这种特殊的刚性稠环结构特征使其在食品、燃料、香料、光电材料、医药、农药、超分子识别等众多领域具有广泛的潜在应用。尤其是在医药领域，它们在抗细菌、抗真菌、抗癌、抗病毒、抗氧化、抗凝、抗炎等方面发挥重要作用，相关研究日益活跃，发展十分迅速，备受关注。一些香豆素化合物如华法林（warfarin）、双香豆素（dicoumarol）、醋硝香豆醇（acenocoumarol）、双香豆素乙酯（ethylbiscoumacetate）、亮菌甲素（armillarisin A）、羟甲香豆素（hymecromone）、氯达香豆素（chloridarol）、卡波罗孟（carbochromen）等已广泛应用于临床，显示出香豆素类化合物对临床疾病的治疗具有巨大的发展潜力。

尽管目前人工设计合成的香豆素类化合物种类繁多，但是抗菌作用应用于临床的成功率却很低。一方面香豆素类化合物的毒性问题是其不能应用于全身的主要原因。目前报道的香豆素类化合物在啮齿类动物中存在着明显的毒性作用，且具有种属特异性，这与其代谢途径和CYP2A6酶的多态性有关，毒性还与给药剂量和给药途径密切相关，口服和高剂量给药更容易产生毒性反应。另外一方面虽然目前将一些氮杂环如吡咯、噻唑、吡唑等引入到香豆素类化合物母核，显示出良好的抗菌生物活性，然而由于取代基的结构和取代位点的不同，对同一种类的细菌或不同种类的细菌抗菌效果差异很大。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供一种双香豆素化合物及其制备方法，所述双香豆素化合物具有良好的体外抗菌活性。

一种双香豆素化合物，其特征在于：所述化合物的结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示，

，

，

其中，式Ⅰ中R₁为4-Br或3-Cl-4-F；式Ⅱ中R₂为4-Br、4-CN或3,4-2OCH₃。

优选地，式Ⅰ中R₁为3-Cl-4-F。

所述双香豆素化合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）将4-羟基香豆素和无水乙醇按照1g：10mL的比例混合，加热使4-羟基香豆素溶解；

（2）加入R₁取代基芳香醛在50℃下加热回流3-4h；或者加入丙二腈和R₂取代基芳香醛在50℃下加热回流3-4小时；

（3）有白色固体颗粒析出时，继续加热1h，自然冷却后抽滤，再用95％乙醇重结晶，最终得到的白色颗粒状结晶即为所述双香豆素化合物。

优选地，所述R₁取代基芳香醛为R₁取代基苯甲醛，所述R₂取代基芳香醛为R₂取代基苯甲醛。

所述双香豆素化合物作为金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌抗菌剂的应用。

优选地，所述金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌或社区获得性金黄色葡萄球菌。