[发明专利]一种替吡嘧啶中间体化合物

说明书

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种替吡嘧啶中间体化合物。所述替吡嘧啶中间体化合物合成方法包括：将SM‑1及SM‑2加入有机溶剂中，向反应液中滴加碱溶液，控温反应，过滤，得替吡嘧啶中间体化合物I。该化合物制备方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低；利用该化合物制备替吡嘧啶具有较高的纯度、收率，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种替吡嘧啶中间体化合物。

背景技术

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)包括结肠癌和直肠癌，是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率在消化道恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌而位居第三。中国在全球范围内属于低发地区，但近年来我国结直肠癌发病率呈明显上升趋势，已成为我国发病率上升最快的恶性肿瘤之一。

由于结直肠癌早期症状不明显及早期普查措施欠缺等原因，大部分病人在就诊时已发展至中晚期。对于中晚期结直肠癌的治疗，首选方案为以化疗为主的内科治疗。其中由日本药企大鹏药品工业株式会社(Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.)开发的于2014年3月24日获得日本厚生省批准上市的新药Lonsurf[曲氟尿苷(trifluridine,FTD)/盐酸替吡嘧啶(tipiracil hydrochloride,TPI)、TAS-102]引起业界广泛关注，临床上FTD与TPI按摩尔比2：1联合用药，用于标准化疗方案无效的不可切除或复发的转移性结直肠癌的治疗，为已经耐受或对标准治疗无响应的晚期结直肠癌患者带来福音。其中FTD通过嵌入肿瘤细胞DNA达到抑制肿瘤细胞生长，TPI则通过抑制FTD磷酸化，维持FTD的有效血浓度，从而达到治疗目的。化学结构如下所示：

盐酸替吡嘧啶，其CAS号为183204-72-0，化学名称为5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。目前报道的关于盐酸替吡嘧啶或其中间体的合成工艺主要有以下几类方法：

第一类方法是由Taiho(日本大冢制药的子公司)申请的专利WO9630346，EP0763529，US5744475公开的。该路线以6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1)为起始原料，先经二氧化硒氧化为6-醛基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2)，然后经硼氢化钠还原为6-羟甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3)，羟基经氯代反应制得关键中间体6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(4)，最后经磺酰氯氯代制得5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮(5)后，再与2-亚胺基吡咯烷盐酸盐反应后成盐制得目标产品(I)。但由1制备5的总收率仅为18％，且化合物3和4的溶解性极差，在多数有机溶剂中都几乎不溶，纯化相当困难，大大增加了其制备成本(化合物5的成本达十几万/kg)，并进一步影响到目标产物的质量和提高了生产成本。

第二类方法是豪森公司的专利CN104945384A公开的。该路线中由1制备5时是先经氯磺酸氯代后再经硼氢化钠还原后再氯代制备5，与路线一相比并无明显优势。虽然避开了路线一中化合物3和4溶解性极差导致难以纯化的问题；但本路线使用剧毒品二氧化硒，该物质不易除去，对终产品质量及环境造成影响，进而进一步提高了生产成本。

第三类方法是专利CN103980253A公开的。该路线以S-甲基异硫脲半硫酸盐与氯乙酰乙酸乙酯在碱性条件下关环反应得到6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮，经嘧啶环上的氯代反应得到5-氯-6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮，酸性条件下水解反应得到5，5与2-亚氨基吡咯烷盐酸盐反应后成盐酸盐得最终产物，但该工艺第一步成环反应时收率较低。

第四类方法是专利CN106317028A公开的，该工艺采用最后在母核上氯代及成盐一步合成的策略简化了实验操作。