[发明专利]一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物的晶型

说明书

本发明属于晶型药物分子技术领域，具体提供了一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物的晶型，使用Cu‑Kα辐射，其X‑射线粉末衍射光谱用2θ表示在14.84±0.2°，16.98±0.2°，20.19±0.2°，20.95±0.2°，25.94±0.2°处有特征峰。本发明所提供的晶型具有较好化学稳定性及溶解性等特性；为其在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而发挥更大的药用价值。

技术领域

本发明属于晶型药物分子技术领域，具体涉及一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物的晶型。

背景技术

恩替卡韦是一种2，-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，在水中微溶，溶解度为2.4mg/mL。其化学结构式如下：

恩替卡韦主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙肝感染。恩替卡韦能够通过磷酸化成为具有活性的的恩替卡韦三磷酸盐。恩替卡韦三磷酸盐可以与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的活性。恩替卡韦是百时美施贵宝公司自主研发的鸟嘌呤核苷类似物口服药。2005年3月美国食品药品管理局批准恩替卡韦上市，2005年底通过中国食品药品监督局审批，并由2006年初由中美上海施贵宝制药有限公司在中国上市。

药物晶型的不同，会影响药物的理化性质，直接影响药物在生理pH7.4条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度，临床疗效等。通过对药物结晶方式进行分析，一方面可以明确晶型药物分子的晶体学参数，另一方面可以确定晶型中是否含有溶剂，这对于理解和掌握药物分子的空间排布以及理化性质具有非常重要的作用。

CN200410077396.6公开了一种无结晶形态的恩替卡韦，并公开了该无定形状态恩替卡韦的制备方法。CN200910236408.8公开了一种恩替卡韦的晶型，该晶型在稳定性方面较好，但是溶解度较低。CN201080045378.X公开了一种恩替卡韦的DMF溶剂合物，该溶剂合物是在恩替卡韦精制过程中产生的，该晶型稳定性欠佳。CN201310370917.6公开了一种恩替卡韦一水合物的晶型，该一水合物晶型的稳定性较好，溶解度较差。CN201310286506.9公开了一种新的结晶型恩替卡韦，该结晶型恩替卡韦是恩替卡韦的DMF溶剂合物，1分子恩替卡韦结合3分子的DMF，相对于恩替卡韦一水合物，该晶型具有相对较好的溶解度，但是稳定性问题仍然没能得到解决。CN201510372885.2公开了一种恩替卡韦晶体化合物及其胶囊制剂，利用该晶型制备出的胶囊剂15min溶出度达到90％以上，高于上市样品的恩替卡韦片，但是该晶型在长期放置后会产生对映异构体杂质，临床用药存在潜在威胁，该胶囊剂的稳定性有待进一步改善。CN201510864425.1公开了一种恩替卡韦分散片，该分散片是用恩替卡韦的晶体形式制备的，制备所得的分散片5min溶出度达到98％以上，但是该晶型的稳定性问题仍然没有解决。因此很有必要提供一种溶解度高，稳定性好的恩替卡韦晶型。

发明内容

基于现有技术中恩替卡韦的溶解度低、稳定性差的问题，本发明提供一种恩替卡韦DMSO溶剂合物，同时提供一种简单且易于操作的制备高纯度恩替卡韦DMSO溶剂合物的方法。所述恩替卡韦DMSO溶剂合物具有较好化学稳定性及溶解性等特性，为恩替卡韦在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥恩替卡韦的药用价值。

本发明中所述的脱氧鸟嘌呤核苷类似物的晶型是恩替卡韦DMSO溶剂合物，脱氧鸟嘌呤核苷类似物为恩替卡韦。

本发明第一方面提供一种恩替卡韦溶剂合物的晶型。所述晶型使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在14.84±0.2°，16.98±0.2°，20.19±0.2°，20.95±0.2°，25.94±0.2°处有特征峰。