[发明专利]抗HIV化合物及其晶型

说明书

本发明涉及(2R,5S,13aR)‑7,9‑二氧代‑10‑((2,4,6‑三氟苯甲基)氨基甲酰基)‑2,3,4,5,7,9,13,13a‑八氢‑2,5‑桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1‑b][1,3]氧氮杂‑8‑酚钠形式I。

本申请为国际申请PCT/US2015/036757进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201580033152.4，申请日为2015年6月19日，发明名称为“(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠”)的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.119(e)要求2014年6月20日提交的美国临时专利申请序列号62/015,245的优先权和权益，其公开内容通过引用全文并入本文。

技术领域

本发明涉及(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠，其晶体形式、药物制剂及治疗用途。

背景技术

人免疫缺陷病毒感染及相关疾病是世界范围内的主要公共卫生问题。人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)编码病毒复制所需要的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。虽然靶向逆转录酶和蛋白酶的药物被广泛使用并且已经显示出有效性，特别是在组合使用时，但是毒性和抗性品种的发展已经限制了它们的效果(Palella等，N.Engl.J Med.(1998)338:853–860；Richman, D.D.Nature(2001)410:995–1001)。

抗逆转录病毒疗法的目的是在HIV感染患者中实现病毒抑制。美国卫生和公众服务部发布的治疗指南规定，病毒抑制的实现需要使用联合疗法，即，来自至少两个或更多个药物种类的多种药物。而且，在患者需要治疗其他医学病症时，关于HIV感染患者治疗的决策是复杂的。由于护理标准需要使用多种不同药物以抑制HIV以及治疗患者可能遭受的其他病症，药物相互作用的可能性是选择药物方案的一项标准。因此，需要药物相互作用的可能性减少的抗逆转录病毒疗法。

如2013年12月19日提交的美国序列号14/133,855的名称为“POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE”的共同在审申请中所论述的，(2R,5S,13aR)-8- 羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-10-甲酰胺表现出抗病毒活性。如2013年12月19日提交的PCT序列号US2013/076367的名称为“POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE”的共同在审申请中所论述的，(2R,5S,13aR)-8- 羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-10-甲酰胺表现出抗病毒活性。

(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-10-甲酰胺(式I)具有以下结构：

期望获得适合于治疗用途和生产方法的化合物的物理稳定形式。

发明内容