[发明专利]一种巴罗萨韦玛波酯中间体的合成方法

权利要求书

1.一种化合物Ⅳ的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：

其中所述催化剂选自D-樟脑磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸，反应中任选地加入痕量的水。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述水为借助空气或溶剂中的水分。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述膦试剂选自三苯基膦、三正丁基膦，所用溶剂选自甲苯、苯、二甲苯中的一种或多种，反应温度为40～80℃。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，膦试剂为三苯基膦，催化剂为对甲苯磺酸，溶剂为甲苯，反应温度为60℃。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物Ⅲ是由以下方法制备：

其中，R¹，R²独立地选自C₁～C₆烷基或可经C-C、O、N相连形成3～6元杂环。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其中，在步骤1中，3,4-二氟苯甲酸与酰氯反应生成3,4-二氟苯甲酰氯，3,4-二氟苯甲酰氯在有机溶剂和水混合溶剂中，与R¹、R²双取代的氨基在无机碱作用下反应生成化合物Ⅰ，

酰氯为草酰氯，溶剂为二氯甲烷、N’N-二甲基甲酰胺，反应温度为室温；

所述无机碱为碳酸钾，所述有机溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温；

步骤2中，所述Li试剂为正丁基锂，配体为四甲基乙二胺，溶剂为四氢呋喃，温度为-80℃～室温；

步骤3中，酸为盐酸，温度为室温～回流。

7.一种中间体Ⅶ的合成方法，

其特征在于包括以下步骤：通过权利要求1-6任一合成方法制备化合物Ⅳ，然后开环得到化合物Ⅴ3,4-二氟-2-苯硫基甲基苯甲酸，然后在多聚磷酸的存在下加热环合生成化合物Ⅵ7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮，最后经还原得到目标物Ⅶ7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，其具体实验条件如下：制备化合物Ⅳ步骤中，膦试剂为三苯基膦，所述催化剂为对甲苯磺酸，所用溶剂为甲苯，反应温度为60℃。

9.一种中间体Ⅶ的合成方法，包括以下步骤：

其中，R¹，R²独立地选自C₁～C₆烷基或可经C-C、O、N相连形成3～6元杂环，

首先由以上方法制备化合物Ⅲ，然后通过权利要求1-4任一合成方法制备化合物Ⅳ，然后开环得到化合物Ⅴ3,4-二氟-2-苯硫基甲基苯甲酸，然后在多聚磷酸的存在下加热环合生成化合物Ⅵ7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮，最后经还原得到目标物Ⅶ7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，其具体实验条件如下：

步骤1中3,4-二氟苯甲酸与酰氯反应生成3,4-二氟苯甲酰氯，3,4-二氟苯甲酰氯在有机溶剂和水混合溶剂中，与R¹、R²双取代的氨基在无机碱作用下反应生成化合物Ⅰ，

酰氯为草酰氯，溶剂为二氯甲烷、N’N-二甲基甲酰胺，反应温度为室温；

所述无机碱为碳酸钾，所述有机溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温；

步骤2中，所述Li试剂为正丁基锂，配体为四甲基乙二胺，溶剂为四氢呋喃，温度为-80℃～室温；

步骤3中，酸为盐酸，温度为室温～回流；

制备化合物Ⅳ步骤中，膦试剂为三苯基膦，所述催化剂为对甲苯磺酸，所用溶剂为甲苯，反应温度为60℃。