[发明专利]一种4-(2-卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种4‑(2‑卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物，其特征在于，所述4‑(2‑卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物的结构通式如下：，X为Cl或Br；Pg为氢原子或羟基保护基。本发明还公开了4‑(2‑卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物的制备方法。本发明制备4‑(2‑卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物方法的原材料成本低廉，反应条件温和，具有较高的工业化生产应用价值。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种4-(2-卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物及其制备方法。

背景技术

比拉斯汀(bilastine)是西班牙FAES 制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，2012年获欧盟批准用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。

其中，α,α-二甲基-4-(羟基保护羟乙基)苯乙酸酯类衍生物（比拉斯汀中间体及其类似物），是合成比拉斯汀的一种中间体，其可由本发明4-(2-卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物经缩酮与重排两步反应后得到。

而4-(2-卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物及其合成方法，未见相关文献报道。4-(2-卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物在合成比拉斯汀的中间体方面有着重要的工业化应用前景与价值。因此亟需研发出制备4-(2-卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物的方法。

发明内容

本发明提供了一种4-(2-卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物及其制备方法。

本发明的该类化合物制备方法有两类，路线一：通过羟基保护的苯乙醇，经过傅克反应、卤代反应步骤制备；路线二：通过羟基保护的苯乙醇，经过傅克反应、脱保护、上保护、卤代反应步骤制备。

一种4-(2-卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物，结构通式如下：

X为Cl或Br；Pg为氢原子或羟基保护基。

一种4-(2-卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物，当所述羟基保护基为酯类保护基时，其包括甲磺酸基（CH₃SO₂-）、苯磺酸基（C₆H₄SO₂-）、取代苯磺酰基（R C₆H₄SO₂-）、乙酰基(CH₃CO-)、甲酰基（HCO-）等能与羟基成酯的保护基；当所述羟基保护基为醚类保护基时，其包括三甲基硅烷（TMS-）、叔丁基二甲基硅烷(TBS-)等硅烷类保护基与苄基（Bn-）、对甲氧基苄基（PMB-）、取代苄基（R Bn-）以及甲基（CH3-）、甲氧基甲基（CH3OCH2-）、四氢吡喃基（THP-）、烯丙基（CH2CHCH2-）等烷基类保护基。

一种4-(2-卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物的制备方法，所述的制备方法路线如下：

以带有羟基保护基的苯乙醇（1）为原料，采用氯异丁酰氯或溴异丁酰溴作为傅克酰基化试剂进行傅克酰基化反应得到目标产物化合物（2）；或采用异丁酸酐、异丁酰氯、异丁酰溴作为傅克酰基化试剂进行傅克酰基化反应先制备化合物（3），再经卤代反应制备目标产物化合物（2）。

以羟基保护的苯乙醇（1）为原料进行的傅克酰基化反应中，溶剂选用二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等碳数为1-2的氯代烃溶剂，傅克酰基化反应的催化剂选用无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氯化铁等Lewis酸类化合物。

化合物（3）进行卤代反应中，卤代试剂选用溴素、溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺、溴化铜等，反应溶剂选用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿中等碳数为1-2的氯代烃溶剂，催化剂选用三氯化铝、氯化锌等Lewis酸类化合物。

一种4-(2-卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物的制备方法，所述的制备方法路线如下：