[发明专利]一种格列美脲中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种格列美脲中间体化合物I的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明所述制备方法，包括以下步骤：将化合物Ⅱ与碳酸二苯酯在碱的催化下反应（参照Synlett,28(18),2495‑2498;2017）制备得到化合物Ⅸ；再将化合物Ⅸ与4‑（2‑氨乙基)苯磺酰胺按1：1投料，加入弱酸，加入异丙醇，加热回流反应。本发明技术方案提供了一种高纯度的格列美脲中间体的制备方法。

技术领域

本发明涉及一种格列美脲中间体化合物Ⅰ的制备方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术

格列美脲为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，是由德国Hoechst公司于上世纪80年代研制开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市。由于格列美脲对心血管KATP通道的作用较弱，故心血管的不良反应少。格列美脲具有高效、长效、用药量少(2~4mg/d) 、副作用小等优点。

目前所有合成格列美脲的路线都需要用到中间体4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰胺（即化合物Ⅰ）。

目前有关这个中间体的合成文献报道主要有以下两条路线：

路线一

采用该路线的文献报道比较多。US4379785A最早报道这个中间体的合成方法，以后绝大多数合成报道都在此路线的基础上进行优化改进。如文献《中国化学杂志》, 10(2),134-137; 2000； P2013014548； CN103420891；CN103288703；WO2006103690；TetrahedronLetters, 44(26), 4853-4855;2003等都是同一路线。这条路线最大缺点在化合物Ⅲ进行氯磺化时，其选择性不高，往往有比较多的邻位和间位氯磺化产物，通过控制温度控制其选择性并不特别明显，并参与氨解形成两个明显的杂质结构如下式（结构式Ⅴ和结构式Ⅵ）。

这两个杂质化合物Ⅴ和Ⅵ两者各占6%左右，与化合物Ⅰ是同分异构体，存在的官能团一样，且会参与下一步反应并带入终产品格列美脲中。因此化合物Ⅰ必需提纯，但其在常用有机溶剂中的溶解度不好，且三者性质相近，因此需要经过两次及以上重结晶才能将这两个杂质控制在0.1%的限度范围内，导致得到合格产品的收率较低。

路线二

采用这条路线的有以下3篇文献，其差别在于报道的所用的活化基团Y不一样，分别为咪唑基、苯氧基、4-硝基苯氧基。

（1）WO2003057131采用化合物Ⅱ与氯甲酸对硝基苯酯反应生成化合物Ⅶ。由于氯甲酸对硝基苯酯的价格比较高，且不稳定，存储与运输都是不方便。对生产不利，也不利于成本控制。

（2）J Label CompdRadiopharm. 2007; 50: 273–276采用化合物Ⅱ与N,N’-羰基二咪唑（CDI)反应生成化合物Ⅶ。再与4-（2-氨乙基）苯磺酰胺反应得到Ⅰ。由于N,N’-羰基二咪唑性质很活泼，且易吸潮，遇水后马上分解出二氧化碳和咪唑而失效，导致投料比不准，因此其存储与使用过程都要严格防潮，且反应溶剂要求除水以及反应过程严禁水分的引入，增加了生产控制难度。

（3）Synlett, 28(18), 2495-2498; 2017采用化合物Ⅱ与碳酸二苯酯反应生成化合物Ⅶ。由于碳酸二苯酯成本低，且非常稳定，存储与运输非常方便，不吸潮，遇水相对稳定。因此作为工业上应用的活化基团有非常大的优势。化合物Ⅶ与4-（2-氨乙基）苯磺酰胺反应得到化合物Ⅰ。文献除了溶剂之外并未加其它辅助试剂。