[发明专利]一种预测人乳头瘤病毒阳性患者的宫颈高级别上皮内瘤变的分子标记物

说明书

本发明提供了一种预测人乳头瘤病毒阳性患者的宫颈高级别上皮内瘤变的分子标记物，包括所述生物标志物为FHIT基因或其所编码的蛋白，其氨基酸序列如SEQ NO.1所示，其中所述生物标志有HPV整合位点；以及MZF1基因，其核苷酸序列如SEQ NO.2所示，其中所述生物标志有HPV整合位点。利用本发明所述的生物标志物检测人乳头瘤病毒阳性患者高危人群的标志物具有快速、精准、方便、假阳性率低等优点，具有重要的临床诊断意义。

技术领域

本发明涉及分子诊断技术领域，具体涉及一种预测人乳头瘤病毒阳性患者的宫颈高级别上皮内瘤变的分子标记物

背景技术

宫颈癌是全球范围内最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率及死亡率均居女性恶性肿瘤第四位。据报道，世界每年宫颈癌新发病例约为52.8万，每年死亡26.5万人以上，发达国家和发展中国家每年新发病例分别为8.3万和44.5万，每年死亡人数分别为3.5万及23万，约87％的宫颈癌死亡病例发生在发展中国家。在我国，宫颈癌的发病率在女性生殖道肿瘤中高居首位，每年有超过13万的宫颈癌新发病例，约占世界宫颈癌新发病例总数的1/3，并有年轻化的趋势，已经成为重大的公共卫生问题，严重危害了广大妇女的健康和生命。

宫颈癌病因明确，高危型人乳头瘤病毒(Human Papillomavirus，HPV)感染是导致宫颈癌最主要的致病因素。持续感染高危型HPV可导致宫颈癌前病变及浸润癌。大约80-90％宫颈癌患者为HPV阳性。然而，并非所有的HPV感染都可以导致癌变，即便是高危型HPV感染的妇女也只有少部分罹患宫颈癌。事实上，许多妇女一生中曾有过HPV感染，但大部分只是一过性感染，会被机体的是自身免疫力清除，只有不到1-4％的患者发展成为宫颈癌前病变(CIN1/2/3)和宫颈癌。其中，在宫颈癌前病变CIN1的患者当中，60％的患者会自然回退，10％的患者会进展为CIN3，仅有1％的患者会进一步进展为宫颈癌。而在宫颈癌前病变CIN3的患者当中，30％的患者会自然回退，仅有12％的患者会进一步进展为宫颈癌。由此可见，早期发现并判别宫颈病变级别，针对高危持续感染的人群进行重点筛查与干预，基于HPV整合情况及基因状况，发现有效的临床预警分子标记物，可有利于阻断宫颈癌的发生发展，降低宫颈癌的防治费用，提高宫颈癌防治效果，重塑广大妇女的身心健康。

为了降低宫颈癌的发病率，实行广泛且高效的宫颈癌筛查势在必行。目前应用最广泛的宫颈癌筛查办法为宫颈液基细胞学检查和高危型HPV检测。然而，这两种办法均存在自身的局限性，影响了筛查的效果。宫颈液基细胞学检查的局限性表现在：(1)敏感性较低，一项覆盖欧洲和北美6万余人次的数据显示，细胞学检查在初筛过程中遗漏了约有一半的CIN2、CIN3及宫颈癌患者，常造成对患者的漏诊漏治；(2)细胞学涂片的取材、制片、阅片水平参差不齐，缺乏规范化的质量控制，主观依赖性强。高危型HPV检测的局限性表现在：(1)高危型HPV的终生感染风险为80％，HPV检测虽能提高灵敏度，但无法区分一过性HPV感染和致病性持续感染；(2)育龄期妇女，尤其是年龄小于30岁的女性HPV的感染率高，临床提示意义较弱。(3)具有较低的特异性和敏感性，易造成社会医疗资源的浪费及对患者的过度诊治。因此，随着对宫颈癌病因学研究的深入，迫切需要开发行之有效的基于分子生物学筛查宫颈癌前病变的方法。

现有研究表明，HPV感染人宫颈上皮之后，可以以游离状态存在，或整合入人的染色体当中。其中，高危型HPV整合入宿主的基因组，是宫颈癌发生和发展过程当中的决定性因素之一，大约80-90％左右的宫颈癌中可检测到高危型HPV的整合。而整合入人基因组的HPV又可能进一步通过表达病毒癌基因E6/E7，促进宫颈上皮细胞异常增殖、抑制其凋亡、增加染色体的不稳定性而导致细胞永生化；或通过干扰人体自身一些重要的癌基因和抑癌基因(如p53、pRb、c-MYC、h-TERT等)功能，诱导宫颈上皮恶性表型的表达及进展，并最终导致癌变。