[发明专利]一种7-差向紫杉烷差向化转化形成紫杉烷的方法

说明书

本发明公开了一种7‑差向紫杉烷差向化转化形成紫杉烷的方法，属于药物技术领域。本发明将含有7‑差向紫杉烷的反应原料溶解于有机溶剂中得到溶液A；将氯化钴溶解至溶液A中得到反应体系，将反应体系静置转化得到溶液B；将溶液B真空浓缩干燥后进行柱层析洗脱分离得到未转化的7‑差向紫杉烷化合物、紫杉烷和氯化钴，未转化的7‑差向紫杉烷化合物和氯化钴返回继续进行转化。本发明采用化学差向转化法将没有药用价值的7‑差向紫杉烷转化成具有药用价值的对映异构体，从而达到节约红豆杉资源、降低紫杉醇和多烯紫杉醇生产成本的目的。

技术领域

本发明涉及一种7-差向紫杉烷差向化转化形成紫杉烷的方法，属于药物技术领域。

背景技术

紫杉醇是从红豆杉植物中提取的价值昂贵的抗癌药物，生产原料严重不足，生产流程长，生产成本高，导致紫杉醇价格高昂。通过转化将目前没有药用价值、大量存在于红豆杉枝叶中的7-差向化紫杉烷类物质转化成相应的紫杉烷，可以增加紫杉醇的得率，具有极大的经济价值。差向化紫杉烷有多种化合物，含量较多的有7-差向紫杉醇、10-脱乙酰-7-差向紫杉醇、7-差向三尖杉宁碱、10-脱乙酰-7-差向三尖杉宁碱、10-脱乙酰-7-差向巴卡亭III等。它们在结构上的共同特点都是紫杉烷母核上的7位羟基和具有药用价值的紫杉烷母核上的7位羟基相比，发生了差向化变化，不能用于合成以紫杉烷母核为结构基础的抗癌药物，如紫杉醇或多烯紫杉醇。

象紫杉醇这样价值昂贵、多手性中心、结构复杂、遇热又容易破坏的药物，寻找专一、温和的高效转化剂是实现这一反应的关键。

现有技术中，从云南红豆杉树皮内分离的微生物中发现了3个菌株具有转化天然紫杉烷类化合物的能力，其中Microsphaeropsis onychiun和毛霉(Μucor sp)都可水解10-去乙酰-7-差向紫杉醇的13位侧链并可使7位羟基差向异构化(Zhang JZ et al,J NatProd,1998,61(4):497-500)，该转化反应获得了三个产物，其中一个产物发生了差向化转化，但该反应在差向化转化的同时，脱去了10-位侧链，10-脱乙酰-7差向紫杉醇变成了10-脱乙酰巴卡亭，而不是其对映异构体10-脱乙酰紫杉醇。由于同时形成了3个反应产物，目标产物收率低，培养时间长达8天，该转化反应经济价值不大。

现有技术中，匡云艳等(匡云艳,须媚,陈芬儿.10-去乙酰基-7-表紫杉醇转化为紫杉醇的研究[J].中国药物化学杂志,2005,15(2):94-96)报道了一种10-去乙酰基-7-表紫杉醇转化为紫杉醇的化学方法，但其化学方法流程复杂，步骤多，收率很低。

发明内容

针对现有技术中7-差向紫杉烷差向化转化形成紫杉烷容易形成多个产物以及转化产率低、过程复杂的技术问题，本发明提供一种简单、成本低廉的7-差向紫杉烷差向化转化形成紫杉烷的方法，将没有药用价值的7-差向紫杉烷转化成具有药用价值的对映异构体，从而达到节约红豆杉资源、降低紫杉醇和多烯紫杉醇生产成本的目的。

一种7-差向紫杉烷差向化转化形成紫杉烷的方法，具体步骤如下：

(1)将含有7-差向紫杉烷化合物的反应原料溶解于有机溶剂中得到溶液A；

(2)将氯化钴溶解至步骤(1)溶液A中得到反应体系，将反应体系静置转化得到溶液B；

(3)将步骤(2)溶液B真空浓缩干燥后进行柱层析逐级洗脱分离得到未转化的7-差向紫杉烷的化合物、紫杉烷和氯化钴，未转化的7-差向紫杉烷的化合物和氯化钴返回步骤(2)中静置转化。

所述步骤(1)有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，物料中7-差向紫杉烷化合物的质量百分数含量不低于1％。

所述7-差向紫杉烷化合物主要为7-差向紫杉醇、10-脱乙酰-7-差向紫杉醇、7-差向三尖杉宁碱、10-脱乙酰-7-差向三尖杉宁、10-脱乙酰-7-差向巴卡亭III的一种或多种。