[发明专利]一种黄连素衍生物NBD-125及其应用

说明书

一种黄连素衍生物NBD‑125及其应用，涉及人工改造的黄连素全新衍生物。所述黄连素衍生物NBD‑125可在制备抗肿瘤药物中应用。所述抗肿瘤药物包括抗结肠癌等。通过对黄连素进行改造，获得的黄连素衍生物NBD‑125在RXRα的转录激活活性、溶解度、结肠癌细胞抑制活性三方面均优于黄连素。与黄连素相比，NBD‑125在DMSO中的溶解度是黄连素的10.66倍；在水中的溶解度是黄连素的6倍。与黄连素相比，50μM浓度条件下，NBD‑125在结肠癌细胞KM12C细胞中视黄醇受体RXRα转录激活活性是同等条件黄连素的2.7～2.8倍，NBD‑125对结肠癌细胞KM12C细胞增殖抑制能力均优于黄连素。

技术领域

本发明涉及一种人工改造的黄连素全新衍生物，尤其是涉及为了获得一种与黄连素相比，视黄醇受体RXRα转录激活活性更高、抗肿瘤活性更优、溶解度更好的一种黄连素衍生物NBD-125及其应用(黄连素衍生物命名为NBD-125)。

说明：本发明所有用图中，B125是化合物NBD-125的简称，Ber是黄连素的简称。

背景技术

黄连素(Berberine，BBR)，又称小檗碱，是从黄连、黄柏等药用植物中提取的一种季胺型异喹啉类生物碱，其游离碱型(氢氧化小檗碱)不稳定，在植物中以盐的形式存在。它具有广谱抗菌作用，对多种革兰阳性和阴性细菌有抑制作用，19世纪初，已被确认并药用，主要用于胃肠炎、细菌性痢疾。另外，黄连素可以治疗糖尿病和心血管疾病，具有确切的降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗、抗过氧化、抗高血压等作用。近年来，黄连素的抗肿瘤活性也越来越引起重视。

尽管黄连素由于其自身的来源天然、药理学功能广泛、安全性高等优点，使其在现在流行的抗癌药物中显得非常罕见，掀起了国际上研究黄连素的热潮，但其具体的作用分子机制还未完全清楚。另外，黄连素本身有一些药学和化学弱点，比如，第一，黄连素水溶性及脂溶性都很小，故口服吸收利用度比较低导致其效率差^[1-2]，这是因为，从结构上看，黄连素作为一种常见的异喹啉生物碱，具有异喹啉并二氢异喹啉四环结构，分子内存在一个季铵盐单元以及两个烷氧基取代的苯环，从三维结构来看，黄连素是个近似平面的结构，芳环π体系的堆积作用一定程度上导致其在水中和有机溶剂中的溶解性都不好；第二，黄连素的主体活性成分小檗碱本身对内脏没有伤害，但目前临床应用的只有盐酸小檗碱这一种形式，其成盐的搭档氯离子存在一些不良影响和潜在风险(盐酸小檗碱进入胃肠后水解产生的盐酸刺激肠胃，会引起肠胃不适^[3-5])；最后，由于黄连素通常用于治疗腹泻和胃肠炎，服用剂量小、时间短，不良反应很难发现，若需长期服用，就必须考虑它的成盐搭档氯离子在体内过度累积可能带来的伤害。

自上个世纪70年代至今，大量药物学家尝试对黄连素进行结构改造。目前，旨在提高黄连素抑癌活性的研究主要集中在增强黄连素与DNA结合能力，比如，在C9-O位置引入各种多种不同类型基团可显著提高黄连素与DNA的结合能力。然而，大部分研究并没有进一步检测这些衍生物的抗肿瘤活性。张万金等人发现，在C9-O位置引入侧链可以显著增强黄连素与DNA的结合能力，然而，这些衍生物并不能增强黄连素的抗肿瘤作用^[6]。因此，旨在提高黄连素抑癌活性的结构改造可能并不适合以其与DNA的结合能力作为改造的判据。在另一研究中，在C9-O位置引入亲脂性基团可以将黄连素体外抑制肿瘤细胞生长的能力提高104倍，推测可能与其对细胞膜的亲和力增强有关，但这也将造成黄连素更差的水溶性和生物利用度，不利于黄连素在体内发挥抑癌作用。

总之，由于黄连素的分子靶点不清楚，目前的改造比较盲目和随机，特别是在抗肿瘤活性方面的改造并未取得较好的进展。因此，只有找到黄连素的直接靶点，才能对黄连素进行理性而高效的设计、改造以及系统性的验证。

参考文献：