[发明专利]抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用

说明书

本发明公开了抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用。本发明提供了一种如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐。其能够有效抑制丙型肝炎病毒NS5A，可以用于制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒感染的疾病的药物，具有良好的市场开发前景。

本申请是申请号为201610199890.2、发明名称为“抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用”、申请日为2014年6月6日的专利申请的分案申请。该分案申请以2016年3月31日提交的201610199890.2的申请文本作为分案基础。

技术领域

本发明涉及抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是引起大多数非甲非乙型肝炎主要病原体。丙型肝炎病毒感染造成慢性肝病，如肝硬化和肝癌。由于丙型肝炎病毒的感染人数估计已达3-5％的世界人口，故丙型肝炎病毒感染可被视为一种迫切的人类健康问题(参考Lavanchy et al,J.Viral Hepatitis,1999,6,35-47；Alter et al,J.Hepatology1999,31，88-91；Albertiet al,J.Hepatology1999,31，17-24.)。

丙型肝炎病毒是一种黄病毒科(Flaviviridae)正单链RNA病毒，它包括一个核衣壳蛋白(C)和包膜蛋白(E1和E2)，和一些非结构蛋白(NS1，NS2，NS3，NS4a，NS5a和NS5b)。其中，病毒的多种酶和蛋白质区域可以作为这些新药物的目标。最新、最有前途的目标物之一是丙型肝炎病毒(HCV)非结构性蛋白5A(NS5A)。这种蛋白质的结构由三个独立的特征片段组成，这些片段的功能仍在继续研究调查中。现在，各个制药公司的多种NS5A抑制剂的应用研究正在快速和广泛地进行。

有一类化合物通过瞄准NS5A，能有效地抑制HCV RNA复制。生物化学的研究表明，NS5A分子抑制剂直接绑定到NS5A多肽上。NS5A多肽链的片段Ⅰ内的耐药突变进一步证明这一点。

NS5A蛋白是在裸露基团表达磷酸化(p56)和过度磷酸化(p58)形式的一种多功能蛋白。NS5A磷酸化作用已经牵涉到丙肝病毒复制调节的多个方面。虽然这些化合物确切的抑制机制还不明确，但他们能阻止NS5A的过度磷酸化已被确证。NS5A抑制剂破坏过度磷酸化作用而不影响NS5A的C-末端区域的基础磷酸化。这种抑制剂的活性不依赖NS5A特征结构片段Ⅱ和Ⅲ，并且与阻滞NS5A过度磷酸化细胞激酶抑制剂截然不同，其活性与NS5A的N末端区域内抑制剂结合位点是一致的。

另外，NS5A抑制剂能促进中间多聚蛋白的积累，这表明抑制剂绑定NS5A优先于多聚蛋白复合。实验证明，NS5A抑制剂的确改变了NS5A蛋白的亚细胞定位、分离模式和生化分馏分析结果。NS5A抑制剂可能影响丙肝病毒的表达和调控的多个方面。这些发现有助于解释这类HCV复制复合抑制剂的特殊效力。自2000年以来，欧美许多研究所和制药公司广泛深入地研发了各种小分子丙型肝炎病毒NS5A抑制剂，但至今还没有一个抑制NS5A病毒的新药批准上市，目前处于临床阶段的NS5A病毒抑制剂也存在不同程度的副作用等缺点，因而有必要进一步研发疗效更好、副作用更低的NS5A病毒抑制剂新药。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中没有有效抑制丙型肝炎病毒的药物的缺陷，而提供了一种与现有技术完全不同的抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用。本发明的化合物能够有效抑制丙型肝炎病毒NS5A，用于制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒(HCV-NS5A)感染的疾病的药物，具有良好的市场开发前景。