[发明专利]LAPF及其相关物质在抗感染中的应用

说明书

本申请涉及了LAPF及其相关物质在抗感染中的应用。具体而言，本申请涉及含PH和FYVE结构域的溶酶体相关凋亡诱导蛋白(LAPF)、其编码序列或其LAPF在制备用于预防和/或治疗感染性疾病及其相关病症和/或征状的产品中的用途。本申请还涉及包含LAPF、其编码序列或其促进剂的药物组合物，采用LAPF、其编码序列或其促进剂来预防或治疗感染性疾病及其相关病症和/或征状的方法，以及筛选通过促进LAPF来抗感染的药物的方法。

技术领域

本申请属于生物技术和医学领域，具体地说，本申请涉及含PH和FYVE结构域的溶酶体相关凋亡诱导蛋白(lysosome-associated and apoptosis-inducing proteincontaining PH and FYVE domains，LAPF)在感染性疾病(如细菌感染)中的抗感染作用、机制、实施方法和用途。

背景技术

细菌感染是临床常见的疾病，可导致机体局部和全身的感染性表现，甚至导致感染性休克、内毒素性休克以及多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunctionsyndrome，MODS)等严重后果。重度感染导致的休克或者多器官功能衰竭，死亡率可高达50-80％。常见的临床细菌感染，如大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、粪肠球菌等均可以导致机体局部和全身的炎症反应，引起不同程度的感染性疾病。对于细菌感染的患者，医生一般采用抗生素治疗，但是抗生素的滥用也增加了多药耐药菌感染的风险。

天然免疫系统是机体抵抗入侵病原体的第一道防线。当病原体入侵宿主时，天然免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞(dendritic cell，DC)等吞噬细胞可以吞噬和清除病原体【Ostrowski，P.等，Dev Cell.2016；38:135-146；Doherty，G.J.等，AnnuRev Biochem.2009；78:857-902】。

病原体被吞噬到细胞内后，被运送至溶酶体，在溶酶体酶的酸性环境中被水解酶降解【Moretti，J.等，Curr Opin Immunol.2014；26:100-110】。病原体的部分降解产物由巨噬细胞、DCs等抗原提呈细胞提呈给组织相容性复合体(MHC)分子，随后被T细胞表面的受体识别，进而激活CD4+和CD8+的T细胞启动适应性免疫【Cao，X等，Nat Rev Immunol.2016；16:35-50】。同时，巨噬细胞等天然免疫细胞表面的Toll样受体、RIG-I样受体、NOD样受体等模式识别受体(PRR)识别病原体的病原相关分子模式(PAMP)，激活下游多条信号通路，促进炎性细胞因子的产生和释放【Liu，J.等，Immunity.2016；45:15-30】。炎性细胞因子可以招募和激活天然免疫细胞和淋巴细胞，进一步促进对病原体的吞噬和清除【Flannagan，R.S.等，Annu Rev Pathol.2012；7:61-98】。

如果机体不能够及时有效地清除病原体，则机体就会产生慢性炎症(如结核病、慢性肝炎、慢性肾炎以及慢性胃肠道疾病)，而且会引起机体免疫系统功能的紊乱，并且长期的慢性炎症可以引起继发的多种临床疾病【Cook，D.N.等，Nat Immunol.2004，5:975-979】。研究发现，多种自身免疫病、过敏性疾病、动脉粥样硬化、甚至包括多种肿瘤均与慢性炎症密切相关，其发病机制涉及TLR的信号传导异常【Cook，D.N.等，Nat Immunol.2004，5:975-979】。