[发明专利]一种伊马替尼衍生物的制备方法和应用

说明书

本发明属于药物合成的技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的化合物，具体为一种伊马替尼衍生物的制备方法和应用。该伊马替尼衍生物，用4‑羟基吡啶与乙酸叔丁酯为原料，依次发生烯基化反应、氨气氛围下发生迈克尔加成反应等得到2,6‑二(4‑吡啶基)‑六氢嘧啶‑4H‑酮；2,6‑二(4‑吡啶基)‑六氢嘧啶‑4H‑酮再与制备得到的2‑氯‑4‑(吡啶‑3‑基)嘧啶发生反应而得到。本发明的具有抗肿瘤活性的伊马替尼衍生物，合成方法简单、原料价格低廉。

技术领域

本发明属于药物合成的技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的化合物，具体为一种伊马替尼衍生物的制备方法和应用。

背景技术

含氮杂环化合物由于具有广泛的生物活性而倍受重视，现已开发出许多含氮杂环类的杀菌剂、除草剂、杀虫剂及医用药物，此类化合物已成为农用化学和医药的研究热点，具有广阔的应用前景。例如血红素、叶绿素、DNA及RNA中的碱基、酶和辅酶中催化生化反应的活性部位及中草药的有效成分生物碱等，都是含氮杂环化合物；为数不多的维生素、抗生素以及一些植物色素和植物染料都含有杂环化。目前合成的杂环化合物涉及医药、农药、染料、生物模拟材料、分子器件、储能材料等，尤其在现代药物中，杂环化合物占有有相当大的比重，与人们的生活息息相关。药物治疗方面成熟的杂环化合物有抗高血压系统药物卡托普利，雷米普利、抗心绞痛药哌嗪类衍生物曲美他嗪、调血脂药氟伐他汀、环吡咯酮类镇静催眠药佐匹克隆、咪唑吡啶类催眠药唑吡坦，抗癌药物伊马替尼，抗结核病的异烟肼等。

伊马替尼，4-[(4-甲基-l-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺。伊马替尼作为治疗癌症的一个里程碑，它是酪氨酸激酶的抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤。于2001年获得美国食品药物管理局(FDA)批准上市。伊马替尼可靶向3种酪氨酸激酶受体：C-Kit(原癌基因蛋白)、BCR-ABL(癌基因产物)和PDGF(血小板衍生生长因子)受体，因此也广泛应用于其他受体有关的肿瘤疾病的治疗。目前甲磺酸伊马替尼在治疗慢性髓细胞白血病上取得了显著的疗效，但是随着临床上的应用，其耐药性和不良反应(如恶心、呕吐、水肿、皮疹、骨关节及肌肉疼痛、中性粒细胞及血小板减少等)相继出现。因此设计合成伊马替尼衍生物并考察其生物活性具有重要意义。

我们公司和淄博职业学院针对伊马替尼结构中的活性结构(3-吡啶基)-2-嘧啶基进行了修饰，合作开发了一种的具有抗肿瘤活性的伊马替尼衍生物，并进行了相应的生物活性检测。

发明内容

本发明提供了一种伊马替尼衍生物的制备方法和应用，该伊马替尼衍生物合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖，具有抗肿瘤活性。

本发明采用如下技术方案：

本发明的目的在于提供一种伊马替尼衍生物的制备方法，具体步骤为：

(1)、4-羟基吡啶与乙酸叔丁酯在锰催化剂作用下，发生烯基化反应得到E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯；

(2)、E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯在氨气氛围下发生迈克尔加成反应得到R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯；

(3)、R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯与4-吡啶甲醛发生胺醛缩合反应得到R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯；

(4)、R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯在酸性条件下水解后再与氨气在铜催化下反应得到2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮；

(5)、尿素与1-(吡啶-3-基)丙-2-炔-1-酮在乙醇溶剂中，加热回流制备得到(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素；

(6)、(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素在多聚磷酸中加热，制得4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2(H)-酮；