[发明专利]前列腺癌PET诊断试剂68

说明书

本发明公开了一种前列腺癌PET诊断试剂⁶⁸Ga‑NOTA‑ANCP‑PSMA及其制备方法和应用。所述⁶⁸Ga‑NOTA‑ANCP‑PSMA的结构式如下：所述制备方法包括如下步骤：(S1)采用固相合成法合成前体化合物NOTA‑ANCP‑PSMA；(S2)使用直接标记法进行⁶⁸Ga放射性标记。所述⁶⁸Ga‑NOTA‑ANCP‑PSMA具有标记速度快、标记率高的特点，同时具有稳定性好、较好的亲水性、高灵敏度和高特异性等优点。另外，⁶⁸Ga‑NOTA‑ANCP‑PSMA在血液中清除较快，肿瘤摄取较高。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种前列腺癌PET诊断试剂⁶⁸Ga-NOTA-ANCP-PSMA及其制备方法和应用。

背景技术

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，截至2018年，全球范围内每年新增病例42.75万人，每年因患前列腺癌死亡人数达到36.18万人，是男性癌症中发病率第二、死亡率第五高的癌症。前列腺特异性抗原(PSA)筛查可以为大部分患者提供早期诊断，但对于会出现高风险或转移灶的部分患者，导致无法给出准确的诊断。早期准确的诊断和分期对于选择有效的治疗至关重要。传统的成像方式如计算机断层扫描(CT)和核磁共振(MRI)存在一定的缺陷，特别是在低PSA 水平下，漏诊和误诊率较高。使用正电子发射断层扫描(PET)对于诊断前列腺癌有非常好的前景，使用传统诊断试剂，如胆碱(¹¹C/¹⁸F-Choline)或氟脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)进行正电子发射断层扫描(PET)对于中晚期的前列腺癌有很好的效果，然而对于早期的前列腺癌及其转移性病灶仍存在一定的局限性。

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是II型跨膜糖蛋白，最早在人类前列腺癌细胞系LNCaP中发现，PSMA在前列腺癌细胞中显著升高，可以作为诊断和治疗的理想靶点。谷氨酸-脲及其类似物(Glu-Urea-R)是靶向PSMA的小分子抑制剂，尤其是含谷氨酸-脲-赖氨酸序列的小分子抑制剂，能高效、特异性地与PSMA 结合。Glu-Urea-R具有生物学活性稳定、体内循环半衰期短、组织渗透性好的特点，在前列腺癌分子影像学诊断方面具有更好的应用价值。使用正电子核素⁶⁸Ga 标记PSMA小分子抑制剂可以与前列腺癌细胞特异性结合，通过PET-CT显像对前列腺癌及其转移灶的的诊断有重要意义，⁶⁸Ga-PSMA已成为国际研究的热点。目前，国际上关注较多的⁶⁸Ga标记的PSMA诊断试剂主要有⁶⁸Ga-PSMA-11 (⁶⁸Ga-HBED-CC(Ahx)-PSMA)和⁶⁸Ga-PSMA-617，目前已经有较多的临床研究，在前列腺癌及其转移灶的诊断显示出高灵敏度和特异性，取得了很好的效果。

PSMA-11已经在临床上有较多应用，而且不受专利保护，取得了较好的效果，但适合用于诊断，不适用于靶向治疗。PSMA-617已经在前列腺癌的诊断与治疗方面取得了一定的进展，但已受专利保护。研制⁶⁸Ga标记的PSMA小分子标记物对前列腺癌及其转移灶的诊断和分期具有重要意义，筛选具有研究价值和开发前景的诊疗一体化的PSMA小分子标记物对前列腺癌的诊治提供重要基础。

Glu-Urea-Lys作为PSMA靶点的小分子抑制剂，以其为核心设计新型小分子抑制剂，可以与PSMA高效、快速的结合；在PSMA-617的基础上，增加苯丙氨酸延长侧链的长度，适当提高亲脂性，而且增加苯丙氨酸作为侧链可以提高与血浆蛋白的结合，延长肿瘤持续积累的时间，为诊疗一体化标记物的研制奠定基础；NOTA是常见的螯合基团，与Ga³⁺螯合的稳定常数Ki达到30.98，可以与⁶⁸Ga³⁺形成稳定的标记物。

发明内容