[发明专利]一种2-氨基茚制备方法

说明书

本发明涉及一种2‑氨基茚新的合成路线，以2‑茚酮为原料，经一锅法反应高产率合成2‑氨基茚。本发明提供的2‑氨基茚制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种2-氨基茚制备方法。

背景技术

2-氨基茚是重要的医药中间体，可作为抗高血压药地拉普利合成的中间体以及支气管扩张剂茚达特罗的合成原料，在医药合成领域占据着重要的地位。目前报道的方法有七种，如下分析各种方法存在的问题：

1.JP04124161公开报道一种2-氨基茚的合成方法，如附图2所示，其中以易得的1-茚酮为原料，在羰基邻位引入肟，再将其还原成对应的目标产物。但是在羰基邻位引入肟时，用到亚硝酸正丁酯，价格昂贵，不易保存，极不稳定，不适合工业化生产。

2.Rosen等人在J.Org.Chem,1963,28,2797报道以2-茚酮为原料，与盐酸羟胺反应生成2-茚酮肟，然后加氢还原生产2-氨基茚满。如附图3所示，该路线存在的主要问题是第二步氢化还原收率较低，仅为36.8％，产品质量较差，纯化处理困难。

3.Masahide Yasuda等人在J.Org.Chem,2003,68,7618报道的合成方法以茚为原料，在光引发剂的作用下，一步合成目标产物。如附图4所述，虽然合成路线较短，但光引发剂不易得，光反应设备更加难寻，同时也存在安全风险，不便于工业化生产。

4.Didier Roche等人在Org.Process.Res.Dev,2001,5,167报道以茚三酮为原料，在酸性条件下与盐酸羟胺反应得到肟，然后氢化反应得到目标化合物。如附图5所示，本合成方法存在的问题是茚三酮价格较高，第二步肟化废水较多，总产率较低等缺点。

5.Goksu等人在Tetrahedron,2005,61,6801报道以2-茚醇为原料，与叠氮酸发生Mitsunobu反应得到叠氮化合物，然后氢化还原得到目标化合物。如附图6所示，该合成方法存在的问题是2-茚醇不易得，叠氮酸毒性很大，生成的中间体叠氮化合物有爆炸风险。

6.曹胜华等人在CN104945265A报道以1-茚酮为原料，经过与溴化亚铜反应，然后氢化还原，然后与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应得到目标化合物。如附图7所示，该路线存在的问题成本较高，收率低，副反应多等缺点。

7.杨凯等人在CN109438253A报道以邻二氯苄为原料，和氰基乙酸乙酯反应生成2-氰基茚，然后水解生成2-茚满甲酰胺，最后Hofmann降解反应生成目标化合物。如附图8所示，该方法的缺点步骤较长，收率较低，废水量较多等缺点。

发明内容

为了克服以上方法存在的问题，提供了一种2-氨基茚制备方法。

一种2-氨基茚制备方法，包括以下步骤：

在高压釜中加入2-茚酮、苄胺、溶剂和酸，加入钯碳催化剂，通入氢气至一定压力，升温反应，反应结束后压滤，滤液浓缩，精馏，得产品。

优选的，步骤一中所述的酸为冰乙酸、对甲苯磺酸；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯。

优选的，步骤一中所述的钯碳催化剂的摩尔当量为5～10mol％。

优选的，步骤一中所述的压力范围为2～4Mpa；所述升温反应温度为30-900C。

本发明的有益效果在于：

(1)经对合成路线再设计，找到了一种2-氨基茚新的合成路线，以2-茚酮为原料，经一锅法反应高产率合成2-氨基茚。

(2)本发明提供的2-氨基茚制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。

附图说明