[发明专利]异恶唑拼接3,3’-硫代吡咯啉酮双螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种异恶唑拼接3,3'‑硫代吡咯啉酮双螺环氧化吲哚化合物，本发明以将各种取代的3‑NCS氧化吲哚、靛红衍生的硝基异恶唑烯烃化合物，按摩尔比为1:1.3的比例在有机溶剂中,在手性有机碱性小分子催化下，进行Michael加成环化反应，获得异恶唑拼接3,3'‑硫代吡咯啉酮双螺环氧化吲哚化合物。该类骨架化合物包含潜在的生物活性异恶唑基团，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。且该骨架化合物对人白血病细胞生长具有抑制活性。

技术领域

本发明涉及化学技术领域，尤其是一种异恶唑拼接3,3’-硫代吡咯啉酮双螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用。

背景技术

根据药物设计中药效团和骨架迁越原理,把具有生物活性基团拼接到具有活性分子骨架中在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)多官能团氧化吲哚广泛存在天然产物和合成药物分子中，其中，尤其3,3’-吡咯双螺环氧化吲哚因为具有广泛的生物活性，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注，例如，化合物I是具有抗细菌活性；化合物II具有抗真菌活性，化合物III具有抗肿瘤活性。(2)异恶唑基团也普遍存在天然产物和药物分子中。例如:异噁唑基团也普遍存在天然产物和药物分子中。如:许多天然产物和药物(Cloxacillin,muscimol,Isoxicam,leflunomide,等)共享一个异恶唑分子单元，这些化合物在解除病痛、经济发展中起着重大作用。因此,根据药物设计中药效团和骨架迁越原理,鉴于3,3’-吡咯双螺环氧化吲哚骨架化合物具有潜在的生物活性，异恶唑基团属于潜在的生物活性官能团。因此，把异恶唑基团拼接到3,3’-吡咯双螺环氧化吲哚骨架，合成一系列新的潜在多活性官能团的氧化吲哚衍生物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值(如附图6所示)。

发明内容

本发明的目的是：提供一种异恶唑拼接3,3’-硫代吡咯啉酮双螺环氧化吲哚化合物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。

本发明还发现该类化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。

本发明是这样实现的：异恶唑拼接3,3’-硫代吡咯啉酮双螺环氧化吲哚化合物，该化合物具有如下通式(I)的结构：

式中，R¹为苯基、甲基、乙基或苄基；R²为甲基、H或氟；R³为苯基、甲基、乙基或苄基；R⁴为H或氯或溴或甲基。

异恶唑拼接3,3’-硫代吡咯啉酮双螺环氧化吲哚化合物的制备方法，将各种取代的3-NCS氧化吲哚、靛红衍生的硝基异恶唑烯烃化合物，按摩尔比为1:1.3的比例在有机溶剂中,在手性有机碱性小分子催化下，进行Michael加成环化反应，获得异恶唑拼接3,3’-硫代吡咯啉酮双螺环氧化吲哚化合物。

合成路线举例如下：

反应机理举例如下：

其中3-NCS氧化吲哚1以及靛红衍生的硝基异恶唑烯烃化合物2的结构式，其取代基满足式中，R¹为苯基、甲基、乙基或苄基；R²为甲基、H或氟；R³为苯基、甲基、乙基或苄基；R⁴为H或氯或溴或甲基。

所述的有机小分子碱性催化剂为手性双功能金鸡纳碱或其衍生的硫脲或芳酰胺、环己基二胺衍生的硫脲或芳酰胺、1,2-二苯基二胺衍生的的硫脲或芳酰胺、等。