[发明专利]奥扎莫德及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及奥扎莫德及其中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括：将亚磺酰胺底物经过氧化后得到磺酰胺化合物，然后经过取代等反应，得到奥扎莫德。本发明的方法，无需使用危险性大的钠氢试剂，收率高，得到奥扎莫德中间体纯度高，操作方便，安全性好，适于工业放大。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及奥扎莫德及其中间体的制备方法。

背景技术

奥扎莫德，英文名：Ozanimod，也称为5-[3-[(1S)-2,3-二氢-1-[(2-羟乙基)胺基]-1H-茚-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲腈)，其结构如式(I)所示，奥扎莫德是由斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)研发的一种新型口服、选择性鞘氨醇1磷酸受体(S1P1R)调节剂，用于自身免疫性疾病的治疗，如多发性硬化症(MS)，克罗恩病(CD)等。

专利申请WO2009151529公开了以4-腈基-1-茚-酮为原料，经硼氢化还原后再与羟胺加成，进一步与羧酸进行成环反应，然后与2-羟基乙胺取代反应等步骤后得到奥扎莫德的方法；其方法是非手性合成的路线，其得到的中间体或产物均是消旋化合物，还需进一步手性拆分以便得到奥扎莫德。

在此之后，陆续有文献对这条路线进行改进，如专利申请WO2011060392公开了合成奥扎莫德的三条反应路线，其中一条路线是在WO2009151529的基础上，还原反应的时候采用手性Ru试剂如RuCl(对异丙基甲苯)[(R,R)-Ts-DPEN]替代硼氢化钠进行手性还原，其他的与WO2009151529路线基本一致；此方法使用了昂贵的过渡金属催化剂，不利于工业化生产。其中，另外一种路线是以4-溴-1-茚-酮为原料，经取代，然后再利用亚磺酰胺的手性进行诱导控制，水解脱去亚磺酰基保护基后得到手性的胺基，然后取代反应上保护基，再经加成反应，成环反应，脱保护基，再取代后得到奥扎莫德；该反应路线步骤多，产品周期长，提高了生产成本，第一步还用到剧毒试剂氰化锌，对人体危害大。另外一种方法是在手性胺基上保护基使用到了使用危险性大的氢化钠，工业化放大时容易发生爆炸，且难以用其他碱性试剂替换，这限制了大规模生产的可能。WO2018215807公开的方法，以亚磺酰胺为手性诱导试剂，经取代反应，加成，成环，脱保护得到奥扎莫德；第一步反应使用的也是危险性大的氢化钠，存在同样的不利于工业化生产的因素。

因此，仍然需要研究奥扎莫德的制备方法，以获得具有操作安全简便，易于实施，成本低，收率高，纯度高，环境友好的方法。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种生产成本低、安全性好、适合工业化生产的奥扎莫德及其中间体的制备方法。

一方面，本发明提供一种中间体化合物(B)，其结构如式(B)所示：

另一方面，本发明还提供一种制备化合物(B)的方法，其包括：化合物(A)在反应溶剂中，加入氧化剂、催化剂条件下，在一定反应温度进行氧化反应，经过后处理，制备得到化合物(B)

本发明上述制备化合物(B)的反应，可以在一种反应溶剂中进行，也可以在多种反应溶剂的混合溶剂中进行。在一些实施例中，所述的反应溶剂选自DMF、DMA、DMSO、NMP和THF中的至少一种。在一些实施例中，所述的反应溶剂是DMF，有利于反应进行和操作，有利于杂质的控制。

在一些实施方式中，上述氧化反应的反应温度为40℃-60℃。在一些实施方式中，上述氧化反应的反应温度为45℃-50℃。

所述的氧化剂选自过氧化氢、TEMPO、IBX中的至少一种。在一些实施例中，所述的氧化剂为过氧化氢。

所述的催化剂选自二水合钨酸钠、钨酸钾中的至少一种。在一些实施例中，所述的催化剂为二水合钨酸钠。