[发明专利](2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种(2R,3S,4S)‑4‑氨基‑2‑十四烷基吡咯烷‑3‑醇的制备方法及其应用。该方法包含如下步骤：(3R,4R,5R)‑5‑烯丙基‑4‑((4‑甲氧基苄基)氧基)‑1‑((4‑硝基苯基)磺酰基)吡咯烷‑3‑醇，与三氟甲磺酸酐反应后，经卞胺处理得(3S,4S,5R)‑5‑烯丙基‑N‑苄基‑4‑((4‑甲氧基苄基)氧基)‑1‑((2‑硝基苯基)磺酰基)吡咯烷‑3‑胺（化合物2），化合物2与1‑十三烯发生烯烃复分解反应后，脱去邻硝基苯磺酰基，氢气双键还原，脱除苄基，继而脱除对甲氧基苄基，得化合物P1。(2R,3S,4S)‑4‑氨基‑2‑十四烷基吡咯烷‑3‑醇在制备预防和/或治疗抗癌药物中的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法及其应用。

背景技术

文献《Practical Synthesis of Pachastrissamine(Jaspine B),2-epi-Pachastrissamine,and the 2-epi-Pyrrolidine Analogue》(Chem.Pharm.Bull.2016,64,179–188)中公开了一种 (2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇(P1)的制备方法，其具体方法为：

上述结构式表述的化合物，以下简称化合物1、化合物2(或者中间体2)、化合物3(或者中间体3)、化合物4(或者中间体4)、化合物P1。

该方法以2,3,4-三取代烯丙基四氢吡咯烷类化合物(3R,4R,5R)-5-烯丙基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(化合物1)为原料，先通过羟基三氟甲磺酸化及双分子亲核取代反应合成中间体2，中间体2再与1-十三烯进行烯烃复分解反应，最后脱除氨基和羟基上的保护基并还原双键，得到(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇(目标化合物P1)。

该路线主要存在以下缺点：

1)中间体化合物2的合成中，文献中报道的方法，化合物1与三氟甲磺酸酐的反应条件是- 20℃到0℃，后续双分子亲核取代反应是以苄胺为溶剂，于50℃下反应40小时，2步产率只有50％，并有副产物生成。

2)中间体2合成目标化合物P1的反应，文献报道的是独立的4步反应，其中有3步需要进行硅胶柱层析分离纯化，操作复杂。另外，对甲氧基苄基(PMB)很难除去，氢气还原时间需要4天以上，反应时间长，收率为44％，且重现性低，重复实验时，4步的总体收率为10％。

发明内容

本发明的目的是提供一种(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法。

本发明的另一目的是提供(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇在制备抗癌药物中的应用。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇(P1)的制备方法，所述(2R,3S,4S)-4-氨基-2- 十四烷基吡咯烷-3-醇(P1)的结构式为包含如下步骤：

上述的(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇(P1)的制备方法，包含如下步骤：

S1：(3R,4R,5R)-5-烯丙基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(化合物1)，与三氟甲磺酸酐反应后，经卞胺处理得4-氨基取代的化合物(3S,4S,5R)-5-烯丙基-N- 苄基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((2-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-胺(化合物2)；