[发明专利]具有改进的稳定性的抗体-药物缀合物及其用途

权利要求书

1.一种抗体-药物缀合物，其包含与抗体的重链或轻链的N-末端氨基酸残基缀合的细胞毒性药物。

2.权利要求1的抗体-药物缀合物，其中所述细胞毒性药物缀合于抗体的重链或轻链的N-末端α-胺基。

3.权利要求2的抗体-药物缀合物，其中所述细胞毒性药物通过细胞毒性药物的反应性基团缀合于所述抗体，所述反应性基团能够与α-胺基交联。

4.权利要求3的抗体-药物缀合物，其中所述能够与α-胺基交联的反应性基团选自下组：异硫氰酸酯(盐)、异氰酸酯(盐)、酰叠氮、NHS酯、磺酰氯、醛、乙二醛、环氧化物、环氧乙烷(oxirane)、碳酸酯(盐)、芳基卤、亚氨酸酯、碳二亚胺、酐和氟苯酯。

5.权利要求1的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包括全长抗体或含有抗原结合域的抗体片段。

6.权利要求5的抗体-药物缀合物，其中所述抗体选自下组：IgG、scFv、Fv、Fab、Fab'和F(ab')₂。

7.权利要求1的抗体-药物缀合物，其中所述细胞毒性药物选自下组：微管结构形成抑制剂、减数分裂抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA嵌入剂、DNA烷化剂、核糖体抑制剂、放射性同位素和毒素。

8.权利要求7的抗体-药物缀合物，其中所述细胞毒性药物选自下组：美登木素、阿里他汀(auristatin)、多拉司他汀(dolastatin)、tubulysin、卡奇霉素、吡咯并苯二氮杂类、阿霉素、duocamycin、卡铂(伯尔定)、顺铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、宁得朗、[氮芥(氮芥HCL)]、博莱霉素、丝裂霉素C、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、三甲曲沙、甲氨蝶呤、依托泊苷、长春碱、长春瑞滨、力比泰、六甲蜜胺、甲基苄肼、紫杉醇、泰索帝、托泊替康、伊立替康、单端孢霉烯、CC1065、α-鹅膏蕈碱、其他烯二炔类抗生素、外毒素和植物毒素。

9.权利要求8的抗体-药物缀合物，其中所述阿里他汀是一甲基阿里他汀E或一甲基阿里他汀F。

10.权利要求1的抗体-药物缀合物，其中所述抗体特异性结合癌细胞表面抗原。

11.权利要求10的抗体-药物缀合物，其中所述癌细胞表面抗原选自下组：CD19、CD20、CD30、CD33、CD37、CD22、CD56、CD70、CD74、CD138、Muc-16、间皮素、HER2、HER3、GPNMB(糖蛋白NMB)、IGF-1R、BCMA(B细胞成熟抗原)、PSMA(前列腺特异性膜抗原)、EpCAM(上皮细胞粘附分子)和EGFR(表皮生长因子受体)。

12.权利要求1的抗体-药物缀合物，其中所述抗体选自下组：抗-HER2抗体、抗-CD30抗体、抗-CD56抗体和抗-GPNMB(糖蛋白NMB)抗体。

13.权利要求12的抗体-药物缀合物，其中所述抗体选自下组：曲妥珠单抗(Trastuzumab)、Lorvotuzumab、布妥昔单抗(Brentuximab)和Glembatumumab。

14.一种抗体-药物缀合物，其包含与抗体的重链或轻链的N-末端氨基酸残基缀合的免疫抑制剂。

15.一种用于制备权利要求1-14中任一项的抗体-药物缀合物的方法，所述方法包括将细胞毒性药物或免疫抑制剂通过使抗体与细胞毒性药物或免疫抑制剂反应而缀合于抗体的重链或轻链的N-末端α-胺基，所述反应性基团能够与α-胺基交联。