[发明专利]一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其应用

说明书

本发明涉及一种吲哚并[2,3‑b]咔唑衍生物及其应用。该化合物利用吲哚并[2,3‑b]咔唑这一较为新颖的结构母核作为分子模板，通过引入药效基团来设计和合成一系列结构多样的吲哚并[2,3‑b]咔唑衍生物。本发明所提供的化合物，对人红白血病细胞HEL，骨髓性白血病细胞K562，急性髓系白血病细胞KG1a，急性淋系白血病细胞CEM‑C₇H₂等多种肿瘤细胞具有显著的抗肿瘤作用；对α‑葡萄糖苷酶具有良好的抑制作用，部分化合物的抑制作用强于阿卡波糖，具有良好的降血糖作用。

技术领域

本发明涉及药物合成化学领域，具体涉及一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其在制备抗肿瘤药物和治疗糖尿病中的应用。

背景技术

肿瘤一直都是人类生命的一大威胁，而人类与肿瘤的斗争一直在继续，而肿瘤的治疗手段具有手术治疗、放射治疗和药物治疗，其中最为有效的方法就是药物治疗，而在治疗肿瘤的很多药物中存在低效高毒的现象，所以开发和研究具有抗肿瘤活性且毒性较低的药物，一直是现在医药领域的一个重要方向，相关领域的研究者们一直致力于找到一类有效低毒的化合物，以之得以解决人类的这一大难题。

随着人们生活水平的提高，糖尿病的发病率逐年增加，由于其并发症涉及全身的各个系统，因此糖尿病已成为危害人类身体健康的重大疾病之一。糖尿病的药物治疗多以降血糖为目的，能够合理的控制血压和肥胖，延缓糖尿病的发展。抑制肠道中的α-葡萄糖苷酶，能够延缓肠道碳水化合物的吸收，增加外周组织对胰岛素的敏感性，减少肝葡萄糖的生成，从而达到降低血糖、治疗糖尿病的目的。由于α-葡萄糖苷酶抑制剂不是通过刺激胰岛素的分泌来达到降低血糖的目的，因而α-葡萄糖苷酶抑制剂并不会增加胰岛β细胞的负担。目前临床上应用的一下α-葡萄糖苷酶抑制价格较高，且具有一定的毒副作用，因此，开发和研究新的作用温和持久且毒副作用小的α-葡萄糖苷酶抑制药物，是目前国内外研究者关注的重点。

吲哚并咔唑类化合物是具有重要生物活性的天然产物，这一类化合物及其衍生物被认为存在抗肿瘤、降血糖等药理作用。吲哚并[2,3-b]咔唑骨架是近年来研究较多的吲哚并咔唑骨架之一，但其合成方法少，且尚未发现天然吲哚并[2,3–b]咔唑，故迄今为止对此化合物的药化及活性研究较少，尚缺乏系统性研究。本发明人近期发展了一条对于此类吲哚并咔唑结构骨架的合成方法，可以较为方便的得到不同基团取代的吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物。在之前的研究中，对吲哚并[2,3-b]咔唑类衍生物的生物活性，尤其是其抗肿瘤活性和降血糖的研究很少，为了拓展此类化合物的化学空间和生物学空间，利用吲哚并[2,3-b]咔唑这一较为新颖的结构母核作为分子模板，通过引入药效基团来设计和合成一系列的化合物，希望在保持活性和减少毒性的基础上，合成具有较好理化性质和代谢稳定性的药物作为先导化合物，并且研究其对多种肿瘤细胞的生物活性和对α-葡萄糖苷酶的抑制作用，为抗肿瘤和降血糖新药的开发提供理论依据和物质基础。

发明内容

本发明的目的是利用吲哚并[2,3-b]咔唑这一较为新颖的结构母核作为分子模板，通过引入药效基团来设计和合成一系列吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物，应用其开发具有抗肿瘤活性和降血糖的药物。为实现上述目的所采用以下技术方案来实现的：一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物，所述吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其药学上可接受的盐结构通式为(1)式：

其结构式(1)中：R₁为氢、羟基、卤原子、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷酰基、C₁-C₄烷基；

R₂为结构式(2)的取代基团：

其中结构式(2)中，n＝1-3的整数，R选自烷氨基、酰胺基、杂环烷基、芳基、取代苯基、芳杂环基。