[发明专利]一种制备β-羟基羰基化合物的方法

说明书

本发明涉及一种制备β‑羟基羰基化合物的方法，主要提供了利用廉价的商业铁粉末介导的α‑卤代羰基化合物与醛/酮的反应，以提供相应的β‑羟基羰基化合物的方法。该工艺产率良好，具有宽的官能团耐受性和良好的相容性。

技术领域

本发明属于化工医药领域，涉及一种制备β-羟基羰基化合物的方法，该工艺产率良好，具有宽的官能团耐受性和良好的相容性。

背景技术

β-羟基羰基化合物作为有机合成的重要中间体，是许多天然产物中普遍存在的结构单元，在合成有机化学中有着广泛的应用。尤其是含有氟的β-羟基羰基化合物已显示具有多种生物活性，如3-(4-乙酰苯基)-1-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)-2,2-二氟-3-羟基丙-1-酮，结构如下所示，在临床相关的GABA受体评估后，已确定其作为一种有效的GABA激动剂，并且在嗜酒小鼠中也呈现了初步的体内数据，该化合物倾向于降低听觉惊吓反应，这与抗焦虑的特征一致。

有机金属试剂已经彻底改变了现代有机合成，过去几十年见证了有机金属试剂的快速发展及其在有机合成和材料科学中的广泛应用。在已知的β-羟基羰基化合物各种制备方法中，金属介导的Reformatsky反应是一种有效而直接的方法，如金属锌、镁或猛介导的。

相比于其他金属，金属铁活性更低，在有机合成中使用铁金属并没有引起太多的关注，尤其是Reformatsky反应中，但是铁是自然界中最便宜、几乎是毒性最小的金属。

本发明提供了一种利用廉价的商业铁粉末介导的α-卤代羰基化合物与醛/酮的反应，以提供相应的β-羟基羰基化合物。该方法现出优异的官能团相容性，且该反应在制备药物、香料或农药中具有非常好的应用前景。

发明内容

本发明提供一种式I所示化合物的制备方法，包括：在金属铁与碘或FeI₂催化条件下，式A化合物与式B化合物反应形成式I化合物的步骤，

其中，R¹选自烯基、芳基或杂芳基，优选C_2-4烯基、C_6-12芳基或5元至12元杂芳基，所述烯基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、腈基、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R²选自氢或烷基，优选氢或C_1-6烷基，所述烷基任选被选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、腈基、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R³选自烷基、OR'或NR'(R”)，优选C_1-6烷基、OR'或NR'(R”)，所述烷基任选被选自卤素、羟基、烷氧基、硝基、腈基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，其中R'或R”独立地选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、烷基、环烷基、羟基、硝基、腈基、芳基或杂芳基所取代；

R^a或R^b各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基，优选氢、卤素、C_1-6烷基、C_3-8环烷基或3元至8元杂环基，所述烷基、环烷基或杂环基任选被一个或多个选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素所取代，或者，R^a或R^b与其相邻碳原子一起形成3元至12元碳环、杂环，优选3元至8元碳环、杂环，所述碳环或杂环任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

X选自氯、溴、碘。