[发明专利]紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒及其应用

说明书

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及紫杉烷类药物‑阿霉素前药自组装纳米粒及其应用。具体涉及具有肿瘤组织特异性响应的氧化还原敏感紫杉烷类药物‑阿霉素前药的合成及紫杉烷类药物‑阿霉素前药自组装纳米粒的制备，及其在药物传递系统中的应用。本发明所述的紫杉烷类药物‑阿霉素前药包括碳链相连的紫杉烷类药物‑阿霉素前药、氧化还原敏感硫醚键相连的紫杉烷类药物‑阿霉素前药，其结构通式如下：其中，R¹、R²、X、Y、Z、n₁和n₂如权利要求和说明书所述。

技术领域

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒及其应用。具体涉及具有肿瘤组织特异性响应的氧化还原敏感紫杉烷类药物-阿霉素前药的合成及紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒的制备，及其在药物传递系统中的应用。

背景技术

目前化疗仍然是临床肿瘤治疗的主体，但是，临床研究表明，单一化疗药物易产生多药耐药且对实体瘤疗效不佳，另外，由于单一化疗药物效果不显著，导致药物用量增加或用药时间延长，都将增加药物的毒副作用。因此，联合用药一直都是临床上肿瘤化疗的主流。同时使用不同作用机制的抗癌药可以分别作用于细胞代谢或增生过程中的不同环节，可杀伤多种不同的肿瘤细胞，延缓肿瘤多药耐药的产生，提高疗效。

紫杉烷类药物(包括紫杉醇和多西他赛)、阿霉素(Doxorubicin,DOX)均是临床上应用最为广泛的化疗药物，两者联合使用能够产生协同作用，提高抗肿瘤效果，现已作为一线方案用于晚期乳腺癌的治疗。由于紫杉醇、多西他赛水溶性极低，导致其市售溶液剂(泰素、泰索帝)中加入大量聚氧乙烯蓖麻油、吐温和乙醇用作增溶剂，易产生严重的毒副作用。市售阿霉素一般是水溶性阿霉素盐酸盐，临床上使用阿霉素注射液易产生严重的心脏毒性、骨髓抑制等毒性。使用紫杉烷类药物、阿霉素游离药物毒性大、靶向性低、易诱导多药耐药，极大地限制了其在临床上的应用。紫杉烷类药物和阿霉素也可以共同包载于脂质体或聚合物胶束中，也可以一起共价连接在同一个高分子聚合物上。但是他们往往载药量较低、常出现突释现象或者很难从高分子聚合物上释放出来，并且两种药物释放速度也不会一致，导致疗效达不到最佳，因此发明安全简单高效的新方法来共同递送紫杉烷类药物和阿霉素是十分必要的。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种可在肿瘤细胞氧化还原微环境中选择释放紫杉烷类药物-阿霉素的前药，具有显著抑制癌细胞效果，同时毒副作用较低。

本发明的第二个目的在于提供制备上述紫杉烷类药物-阿霉素前药的方法。

本发明的第三个目的在于提供上述紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒的制备方法。

本发明的第四个目的是提供并比较上述不同连接键的紫杉烷类药物-阿霉素前药对药物释放速率以及抗肿瘤药物效果的影响。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药中，紫杉烷类药物和阿霉素直接通过酯键、酰胺键、肿瘤环境敏感键连接，所述的肿瘤环境敏感键为pH敏感键或氧化、还原敏感键，所述的pH敏感键为碳酸酯键、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、缩酮键、顺乌头酸苷键，所述的氧化、还原环境敏感键为硫醚键、二硫醚键、二硫键、缩硫酮键或金属蛋白酶敏感键。

优选地，本发明所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药包括碳链相连的紫杉烷类药物-阿霉素前药、氧化还原敏感硫醚键相连的紫杉烷类药物-阿霉素前药，其结构通式如下：

其中，

R¹为—CH₂—，—O—或者—NH—中的一种；

R²为—CH₂—，—O—或者—NH—中的一种；