[发明专利]一种透明质酸和聚多巴胺修饰的载药介孔二氧化钛纳米粒

说明书

本发明公开了一种透明质酸和聚多巴胺修饰的载药介孔二氧化钛纳米粒。本发明公开的透明质酸和聚多巴胺修饰的载药介孔二氧化钛纳米粒，一方面可以通过透明质酸的主动靶向性使纳米粒聚集于肿瘤部位，增加制剂的选择性，从而降低该制剂的毒副作用。另一方面，在超声条件下介孔二氧化钛可产生单线态氧，同时，在近红外激光的照射下聚多巴胺可将光能转换为热能，且随着药物的释放可实现声动力学治疗、光热治疗和化疗的联合应用。

技术领域

本发明涉及医疗药物领域，具体涉及透明质酸和聚多巴胺修饰的载药介孔二氧化钛纳米粒。

背景技术

目前，临床上用于治疗癌症的方式主要有手术治疗、化疗、放疗和靶向药物治疗等，但这些治疗方式多存在手术创伤大、毒副作用高、治疗不彻底和耐药性强等缺陷。因此，发展具有特异性杀伤和安全高效的癌症治疗手段是目前癌症治疗的科学难题和发展方向。随着纳米技术和材料的开发与完善，多功能纳米复合材料为肿瘤的精确定位、早期诊断和联合治疗带来了新的希望。

纳米药物的应用从运载传统药物用于化疗，向光热治疗、光动力学治疗、声动力学治疗、磁热治疗、基因治疗及免疫治疗等方向发展。纳米材料应用于医学领域为研究治疗人类疾病提供了一个更广阔的平台。

声动力学治疗(Sonodynamic Therapy,SDT)是利用超声(Ultrasound，US)激发声敏剂产生活性氧类物质(Reactive Oxygen Species,ROS)进而破坏细胞器、诱导细胞调亡的治疗方法。由于声敏剂本身没有毒性，只有在超声激发时才对细胞产生杀伤作用，因此与传统的放疗、化疗等肿瘤治疗方式相比，毒副作用更小，而且超声波的组织透过性好，因此声动力学治疗临床应用前景较好。

二氧化钛(TiO₂)作为一种新型声动力学治疗的声敏剂，具有价格低廉、化学性质稳定、毒性低等特点。它的表面可以进行多种修饰，从而引入多种活性基团，来改善材料的性能。介孔二氧化钛纳米粒(MTN)是一种具有丰富的孔道的TiO₂纳米粒。一方面，MTN比表面积大，药物装载能力强，可克服单独使用药物时易团聚和药物作用时间短等问题；另一方面，二氧化钛在超声(Untrasound,US)激发下，形成空穴-电子对，这些空穴和电子在电场下被分开，分别与周围的水和溶解的氧作用生成氧化性极强的活性氧(ROS)类物质，这些ROS能够破坏肿瘤细胞内的生物大分子(例如DNA等)的结构，从而有效地杀伤肿瘤细胞，可用作声动力学治疗(SDT)。

光热疗法(photothermal therapy，PTT)作为一种新型的肿瘤治疗技术，由于其对肿瘤高效的消除能力和对正常组织极低的伤害，近年来受到了很多关注。在过去的十余年中，许多无机光热转换材料，尤其是金和碳的纳米材料，已经被报道广泛用于光热治疗的研究中。随着纳米技术和纳米材料的发展，光热试剂的种类和性能也得到不断提升。在光热治疗优异疗效的激励下，人们越来越关心其走向临床应用的可能。近年来出现的一些新型有机光热转换试剂，因为其能够克服无机材料不可生物降解的特点得到快速地发展。

聚多巴胺(Polydopamine,PDA)作为一种高效的光热转换材料，具有很强的黏附性和良好的生物相容性。PDA包覆的表面可以容易地修饰各种其他聚合物分子或生物分子，将PDA与其他材料结合，可以得到与其他治疗方法相结合的光热治疗，从而改善治疗效果。

透明质酸(HA)是一种酸性粘多糖，是细胞外基质的主要组成部分，其结构是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺构成的重复单元，具有较好的水溶性和生物相容性，可生物降解。透明质酸还具有CD44受体亲和性，基于透明质酸的载体可以较高浓度蓄积于CD44受体高表达的多种恶性肿瘤(如乳腺癌、肺癌、结直肠癌等)细胞中。

在本发明中所制备的由透明质酸和聚多巴胺修饰的载药介孔二氧化钛纳米粒，一方面可以通过透明质酸的主动靶向性使纳米粒到达肿瘤部位，增加制剂的选择性。另一方面，在超声条件下介孔二氧化钛可产生活性氧，同时，在近红外激光的照射下聚多巴胺可将光能转换为热能，可实现声动力学治疗、光热治疗和化疗的联合应用。

发明内容