[发明专利]一种酶解法从阿米卡星处理液中回收卡那霉素A的方法

说明书

本发明公开了一种酶解法从阿米卡星处理液中回收卡那霉素A的方法。该方法将阿米卡星合成液经大孔阳离子交换树脂纯化，分别收集纯阿米卡星洗脱液、卡那霉素A洗脱液以及K29洗脱液；将K29洗脱液与氨基水解酶，在室温下进行水解反应，得到卡那霉素A反应液，过滤，滤液加酸调节pH值4～5，降温，加入醇类溶剂保温析晶，得到卡那霉素A粗品，然后与卡那霉素A洗脱液减压蒸馏后合并，得到全部回收卡那霉素A。该方法反应条件温和，操作简单，容易结晶，安全性更高，原料可重复利用，适合规模化工业大生产。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种从阿米卡星处理液中回收卡那霉素A的方法。

背景技术

阿米卡星属半合成氨基糖苷类抗生素，氨基糖式类抗生素(Aminoglycosideantibiotics)具有氨基糖与氨基环醇结构，并由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而成，用于治疗多种细菌感染。阿米卡星通过与细菌30S亚基结合，阻断细菌蛋白质表达合成从而阻止细菌伸长达到抗菌作用。对多种细菌具有较强的抗菌力；其硫酸盐已成为世界上临床常用的一线抗感染药，自从硫酸阿米卡星上市之后，由于其疗效确切而被广泛引用，主要用于治疗严重的多药物耐药的革兰氏阴性菌如绿脓杆菌、肠杆菌等。众多企业还在不断开发新的剂型和用途。

阿米卡星有多种合成方法，现有的阿米卡星合成路线中最常用的是硅烷化保护路线，该路线以卡那霉素A为原料经过硅烷化保护反应得到卡那霉素A的硅烷化保护产物；再以γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸(PHBA)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)为原料，N，N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)为脱水剂形成活性酯；利用制备的卡那霉素A的硅烷化物与活性酯进行缩合反应，产物经过水解、肼解生成阿米卡星合成液，再经过大孔阳离子交换树脂分离提纯得到阿米卡星。如下路线所示：

1、硅烷化保护反应：

2、制备活性酯：

3、酰化反应：

4、水解反应：

5、肼解反应：

上述路线中的酰化反应采用硅烷基保护反应物与活性酯进行酯交换反应。由于卡那霉素A中存在四个不同位置的氨基，在进行酯交换过程时会产生大量副产物杂质，如K29、K6、K8等。总转化率只有约40～60％，生产成本较高。因此相关药企都在对卡那霉素A进行合理的回收，降低生产成本的同时还能保护环境。若未进行回收，不仅增加废液处理的负担，且对环境造成污染。因此寻求一种操作简单、反应条件温和、绿色环保的回收卡那霉素A的方法迫在眉睫。

专利CN109180752A中公开了一种从阿米卡星合成液中回收卡那霉素A的方法，该方法在碱性条件下，高温水解，反应时间很长，条件苛刻，增加了大生产难度。并且仍需利用大孔阳离子交换树脂纯化，增加回收能耗、操作难度，成本较高，回收率不高。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明提供了一种酶解法从阿米卡星处理液中回收卡那霉素A的方法。本发明首先采用酶解法将K29转化为卡那霉素A，然后通过重结晶即可方便的回收卡那霉素A。该方法反应条件温和，操作简单，容易结晶，安全性更高，原料可重复利用，适合规模化工业大生产。

本发明的技术方案是：一种酶解法从阿米卡星处理液中回收卡那霉素A的方法，其特征是，包括以下步骤：

(1)将阿米卡星合成液经大孔阳离子交换树脂纯化，分别收集纯阿米卡星洗脱液、卡那霉素A洗脱液以及K29洗脱液；

(2)将步骤(1)得到的K29洗脱液与氨基水解酶，在室温下加水进行水解反应，得到卡那霉素A反应液；