[发明专利]一种抗肿瘤的联用组合药物

说明书

本发明公开了一种抗肿瘤的联用组合药物。所述联用组合药物为金诺芬和塞来昔布。本发明研究结果显示，塞来昔布能显著提高金诺芬的抗肿瘤作用，并进行了多角度、多层次的验证研究。同时本发明还进一步阐明了金诺芬和塞来昔布的协同作用机理，应用基础理论扎实。基于此，本发明首次提出了一种基于金诺芬和塞来昔布药物联用的肿瘤治疗新药物策略，将推动金诺芬和塞来昔布在肿瘤临床治疗中的应用，可大大缩短药物发现到临床转化的时间，具有重要意义。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种抗肿瘤的联用组合药物。

背景技术

肿瘤是一类严重危害人类生命健康的重大疾病之一，表现为细胞过度增殖和分化异常，对人类生存构成最严重的威胁。如结直肠癌(Colorectal cancer，CRC) 是目前较为常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全世界范围内分列男、女性肿瘤患者的第3、2位。截至2014年，我国CRC的发病率已跃居第3位，且死亡率上升至第5位。对人类健康具有严重的威胁，随着我国经济实力的提高和国民生活水平的日益改善，使其发病率成逐年升高趋势。

到目前为止，对人类肿瘤的治疗方法主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗及靶向治疗。随着生物医学的不断发展，化疗药物以及靶向治疗的不断研发，癌症病人的生存率在不断提升。但是现有药物治疗效果不稳定，易产生肿瘤耐药性，且对正常组织和免疫系统也有杀伤作用，往往会出现由免疫抑制降低导致的白细胞、血小板降低及消化系统的食欲不振、恶心呕吐等毒副作用。因此寻找有效的、不良反应小的、作用明确以及联合用药治疗策略是医药界研究的热点。联合用药，通过药物联用以降低单药用药剂量，同时由于药物作用机制各异，是一种克服耐药并降低毒副反应的有效方式，广泛应用于临床。但是联合用药的方案选择是非常不容易的。

金诺芬(Auranofin，AF)是一种金类衍生物，1985年被批准用于风湿性关节炎的治疗。近来研究发现金诺芬对多种肿瘤细胞，如卵巢癌细胞，血液性肿瘤细胞，肺癌细胞和肺Lewis肉瘤细胞，肝癌细胞和胶质母细胞瘤细胞，都具有细胞毒作用。但是金诺芬单用体内抗肿瘤效果不明显，不足以用于临床治疗，极需提高其疗效的方法。因此，寻找能与金诺芬联合用药的方案具有很大的应用价值。如专利CN201811086917.2中针对肝癌的防治，公开了金诺芬与索拉菲尼联用的方案，可显著提高索拉菲尼对肝癌的疗效。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有抗肿瘤药物的不足，提供一种治疗肿瘤的联用组合新药，即金诺芬和塞来昔布联用。该联用药物对结直肠癌、胰腺癌、肺癌、白血病和淋巴瘤多种肿瘤的疗效得到显著的提升，发挥了明显的协同增效作用，且毒副作用小。

本发明的目的是提供金诺芬和塞来昔布联用在制备抗肿瘤药物方面的应用。

本发明另一目的是提供一种抗肿瘤的联用组合药物。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

本发明经过大量的研究探索，找到了增强金诺芬抗肿瘤作用的FDA已获批的药物，即塞来昔布。研究结果显示，塞来昔布(CE)能提高金诺芬的抗肿瘤作用，通过MTS细胞毒性分析、克隆形成对药物联用效果进行评估，并通过CI 值确定其协同作用。同时构建DLD1结直肠癌裸鼠模型，比较动物体内金诺芬与塞来昔布单用及联用抗肿瘤作用差异，药物联用所产生的协同作用大大提高了单独药物对结直肠癌的抑制作用，且不会引起明显的毒副作用，两者协同作用得到体内外验证。基于此，本发明进一步阐明金诺芬(AF)和塞来昔布(CE)的协同作用机理，通过redox western blot和ROS研究发现，金诺芬(AF)和塞来昔布(CE)联用能有效的破坏肿瘤细胞的氧化还原平衡，从而发挥协同抗肿瘤作用。

因此，金诺芬和塞来昔布联用在制备抗肿瘤药物方面的应用，应在本发明的保护范围之内。

其中优选地，所述肿瘤为结直肠癌、胰腺癌、肺癌、白血病或淋巴瘤。

优选地，金诺芬和塞来昔布的质量比为1～20：1。