[发明专利]His-Gly-Glu修饰的甲氨蝶呤,其合成,抗转移活性和应用

说明书

本发明公开了下面通式的His‑Gly‑Glu修饰的甲氨蝶呤(式中R₁为His‑Gly‑Glu时R₂为OH,R₁为OH时R₂为His‑Gly‑Glu,以及R₁和R₂同时为His‑Gly‑Glu),公开了它们的制备方法,公开了它们对肿瘤转移的抑制作用。因而本发明公开了它们在制备抗肿瘤转移药物中的应用。

技术领域

本发明涉及His-Gly-Glu修饰的甲氨蝶呤,涉及它们的制备方法,涉及它们的抗肿瘤转移作用。因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤转移药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

癌症是指细胞不受控制以及不正常的增殖,并有机会通过机体血液系统或者淋巴系统向其它部位扩散转移的的一类疾病,是世界性的重大医学难关。据国家癌症中心2019年初发布的我国2015年各地区恶性肿瘤发病以及死亡数据结果显示,白血病位列死亡率最高的恶性肿瘤前十位。作为最早用于治疗急性白血病的药物之一,甲氨蝶呤已有70余年临床应用史。可是,骨髓毒性,肝毒性,肾毒性,口腔粘膜副作用以及耐药性严重限制了甲氨蝶呤的应用及疗效。发明人在一份申请书中描述了用His-Gly-Glu修饰甲氨蝶呤得到的下面通式的His-Gly-Glu-甲氨蝶呤(式中R₁为His-Gly-Glu时R₂为OH,R₁为OH时R₂为His-Gly-Glu,以及R₁和R₂同时为His-Gly-Glu)可克服这些问题的发明。本案进一步描述His-Gly-Glu-甲氨蝶呤意外地具有抗肿瘤转移活性。根据这个意外的发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下面通式的His-Gly-Glu修饰的甲氨蝶呤(式中R₁为His-Gly-Glu时R₂为OH,R₁为OH时R₂为His-Gly-Glu,以及R₁和R₂同时为His-Gly-Glu)。

本发明的第二个内容是提供His-Gly-Glu修饰的甲氨蝶呤的制备方法,该方法包括：

1.采用二环己基碳二亚胺为缩合剂,N-羟基苯并三氮唑为催化剂,液相合成Fmoc-His(Trt)-Gly-Glu(OBzl)-OBzl；

2.脱除Fmoc合成His(Trt)-Gly-Glu(OBzl)-OBzl；

3.采用二环己基碳二亚胺为缩合剂,N-羟基苯并三氮唑为催化剂,将甲氨蝶呤与His(Trt)-Gly-Glu(OBzl)-OBzl偶联生成如下通式的His(Trt)-Gly-Glu(OBzl)-OBzl修饰的甲氨蝶呤,式中R₁’为His(Trt)-Gly-Glu(OBzl)-OBzl时R₂’为OH,R₁’为OH时R₂’为His(Trt)-Gly-Glu(OBzl)-OBzl,以及R₁’和R₂’同时为His(Trt)-Gly-Glu(OBzl)-OBzl；

4在酸性条件下脱除保护基生成下面通式的His-Gly-Glu修饰的甲氨蝶呤(式中R₁为His-Gly-Glu时R₂为OH,R₁为OH时R₂为His-Gly-Glu,以及R₁和R₂同时为His-Gly-Glu)。

本发明的第三个内容是评价上面通式的His-Gly-Glu修饰的甲氨蝶呤的抑制肿瘤转移活性。