[发明专利]一种治疗AML的药物及应用

说明书

本发明公开了三羟基三甲基辅酶A合成酶1(3‑hydroxymethyl‑3‑methylglutaryl‑CoA synthase 1,HMGCS1)抑制剂hymeglusin在治疗急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)中的应用。经实验证明，HMGCS1抑制剂hymeglusin对多种AML细胞具有杀伤作用，抑制这些AML细胞增殖，同时促进AML细胞株的凋亡，与阿霉素联用，能促进阿霉素对AML细胞的杀伤作用。HMGCS1抑制剂hymeglusin无毒副作用，价格为大多数患者所接受，与化疗药物联用，一方面能促进化疗药物对AML细胞的杀伤作用，另一方面，能减少化疗药物剂量，减轻化疗毒副作用，有望为治疗和治愈急性髓系白血病提供一种新的途径和手段。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及三羟基三甲基辅酶A合成酶1 (3-hydroxymethyl-3-methylglutaryl-CoA synthase 1，HMGCS1)抑制剂 hymeglusin在制备抗AML的化疗增敏药物中的应用。

背景技术

在急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)治疗方面，目前化疗和造血干细胞移植是其主要的治疗方法，除极少数类型急性白血病，如急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocyte Leukemia,APL)治疗效果较好外，其余类型的急性白血病仅靠常规化疗难以完全清除骨髓内的肿瘤干细胞，且部分患者常常发生化疗后耐药，化疗或造血干细胞移植后复发,且化疗药物的毒副作用对人体损伤较大。造血干细胞移植近年来发展迅速，其有可能完全治愈急性白血病，但价格昂贵，风险较大，且受到供体来源和免疫排斥两大瓶颈的制约，难以普及。近年来，随着对白血病研究的深入，肿瘤细胞中发生的代谢变化逐渐为人们所重视。Pandyra等人研究发现在肿瘤细胞中发生的脂类的代谢变化主要是通过脂肪酸合成和甲羟戊酸途径(Mevalonate pathway,MVApathway)来促进胆固醇和脂质的从头合成。

细胞内甲羟戊酸-胆固醇的合成过程复杂，其中甲羟戊酸途径，也被称为异戊二烯途径(Isoprenoid pathway)或β-羟-β-甲戊二酸单酰辅酶还原酶途径 (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase pathway,HMG-CoA reductase pathway)，是一条重要的代谢途径。该途径以乙酰辅酶A(acetyl-CoA,乙酰 CoA)为原料合成二甲烯丙基焦磷酸(dimethylallyl pyrophosphate,DMAPP) 和异戊二烯焦磷酸(isopentenylpyrophosphate,IPP)，活化的异戊二烯单元可以合成类固醇等生物分子。DMAPP与IPP缩合生成法尼酯二磷酸(farnesyl diphosphate,FPP)，FPP再缩合、还原生成鲨烯(squalene)，或者生成香叶酰香叶酰二磷酸(geranylgeranyl-diphosphate,GGPP)。

近来有研究发现MVA途径在细胞增殖和转化中具有重要的调节作用，其在许多癌症中有上调，例如白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤，以及乳腺癌，前列腺癌，肝癌，胰腺癌和食管癌，表明肿瘤依赖于该经典代谢途径。因此靶向MVA途径是一种重要的和新兴的治疗方法。

甲羟戊酸-胆固醇的生物合成途径对于白血病有重要意义，白血病细胞的快速增殖需要胆固醇生物合成提供各种原料物质，细胞内的胆固醇代谢活跃。早在1978年，Goldstein和Brown首次报道在AML中细胞内胆固醇水平明显增高。AML及慢性粒细胞白血病(Chronic myeloid leukemia,CML) 的白血病细胞即使在高浓度的固醇培养基下，也不会出现负反馈抑制固醇的生成。研究发现某些药物化疗后可导致AML中保护性胆固醇生物合成增多，减低了细胞对药物的敏感性，可能与白血病细胞耐化疗药物相关。且有报道发现抑制甲羟戊酸-胆固醇生物合成能显著提高慢性淋巴细胞白血病 (Chronic lymphocyticleukemia,CLL)细胞化疗敏感性。