[发明专利]一种全取代2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成方法

说明书

本发明公开一种全取代2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶衍生物的合成方法，该方法在极性较大的有机介质中，将邻位氨基卤的芳基丙酸酯与丙二腈二聚体在碱的促进下依次发生分子间的亲核取代反应和分子内的2次亲核加成(关环)反应及2次重排反应，最终一步得到目标化合物。本发明实现了一锅法中依次发生5个反应，极大的提高了反应效率；同时采用价格低廉的普通碱作催化剂，有效降低了成本，且不论是α‑氨基‑β‑卤或α‑卤‑β‑氨基的芳基丙酸酯都能顺利的与丙二腈二聚体合成目标化合物，具有高度的区域选择性，特别是在构建2,3‑二氢吡咯并吡啶衍生物中，取代基的选择有较大的灵活性。

技术领域

本发明属于全取代2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成技术领域，具体涉及一种具有邻位氨基卤的芳基丙酸酯与丙二腈二聚体一步反应合成5-氰基-4,6-二氨基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的方法。

背景技术

吡咯并吡啶类化合物是一种重要的含氮稠杂环化合物，其特殊的结构特征均显示出潜在的生物活性。一方面在医药领域占据重要作用，如HIV-1整合酶抑制剂，它具有选择性高、毒性低,能够很好阻断病毒复制等特点(J.Int.Pharm.Res.，2016,43(5)，940-946)。另一方面，在有机合成领域可作为一种金属-有机协同催化的催化剂，已成功应用于烯烃与醛的直接C(sp²)-H官能化氢酰化反应(J.Am.Chem.Soc.2015,137,6279-6291)。除此以外，它还可以作为重要的中间体而成为药物合成中的重要原料。随着研究的深入，通过对其构效关系的探索，发现灵活构建多取代基的吡咯并吡啶衍生物是一项十分重要的研究领域。到目前为止，虽然已有关于吡咯并吡啶衍生物的合成方法，但关于灵活构建全取代的吡咯并吡啶衍生物的合成方法未见报道。较早的文献报道了由对甲苯磺酰基保护的氮丙啶与丙二腈合成四取代的吡咯并吡啶类化合物A(CHem.Ber.,1985,118(11),4473-4485)，但收率只有27％，见反应方程式(1)；最新的研究表明，用N-丙炔-β-烯胺酮与亚胺在强碱作用下，在DMF溶剂中，氮气保护下，100℃反应可一锅法得到相应的四取代吡咯并吡啶衍生物B(Chem.Commun.,2017,53,7497-7500)，但最高收率只有67％，见反应方程式(2)。以上方法代表了多取代2,3-二氢吡咯并吡啶的研究进展，但存在一定的缺点，如有的反应条件苛刻，需要高温、强碱，收率不高；有的反应原料合成复杂，反应条件苛刻，收率较低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有多取代2,3-二氢吡咯并吡啶衍生物合成中存在的缺点，提供一种在温和条件下，在极性较大的有机介质中，在普通弱碱的促进下，由容易得到的具有邻位氨基卤结构的芳基丙酸酯与丙二腈二聚体一步(自发发生5个反应)高收率地合成全取代2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的方法。

解决上述技术问题所采用的技术方案是：在极性较大的有机溶剂中，将式I或式II所示的邻位氨基卤的芳基丙酸酯、丙二腈二聚体、碱混合均匀，在20～80℃下搅拌反应1～24小时，分离纯化产物，得到式I＇或式II＇所示的全取代2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物，其具体为5-氰基-4,6-二氨基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物；反应方程式如下所示：

式中，R¹代表苯基、C₁～C₄烷基取代苯基、C₁～C₂烷氧基取代苯基、卤代苯基、萘中的任意一种，具体如苯基、4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-萘基等；R²代表C₁～C₄烷基、苄基等；Ts代表对甲基苯磺酰基。