[发明专利]一种多功能性的一氧化氮给体分子、聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种多功能性的一氧化氮给体分子，具有式I结构；R₁具有式II或式III结构，R₂为氢或硝基，R₃为亚甲基或亚乙基；R₄为氢或甲基。本发明提供了一种多功能性的一氧化氮给体聚合物及其制备方法和应用，该聚合物为所述的一氧化氮给体分子在R₄连接的双键处通过可控聚合得到的两亲性嵌段聚合物。所述一氧化氮给体分子可聚合成聚合物，能够在可见光触发下可控释放一氧化氮，提高NO的稳定性，避免其过早释放造成安全性问题的特点。该聚合物能够通过自组装的方式形成纳米组装体，可负载药物，在可见光触发下释放NO和药物，实现协同治疗。另外，还可通过聚合物上香豆素基元的荧光同步跟踪NO的释放情况。

技术领域

本发明涉及一氧化氮供体化合物技术领域，尤其涉及一种多功能性的一氧化氮给体分子、聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

一氧化氮(NO)是一种重要的内源性的气体分子，具有很多的生理作用，包括在血小板聚集和黏附、血管舒张、伤口修复、免疫反应和癌变相关方面。研究证明，低浓度的一氧化氮可以逆转肿瘤或者细菌的多药耐药性，高浓度的一氧化氮则可以直接杀死癌细胞或者细菌。除此之外，低浓度的一氧化氮可有效抑制生物膜的生长，对于成熟的生物膜可以起到分散作用，有利于抗生素的进一步治疗作用；高浓度的一氧化氮在分散生物膜的同时可直接破坏细菌的DNA，从而杀死细菌。因此，研究人员开始研究外源性一氧化氮的作用，研究显示外源性的一氧化氮可作为一种有潜力的治疗剂，可用于治疗心血管紊乱、癌症治疗、扩张血管以及临床用于治疗肺动脉高血压。

目前，外源性的一氧化氮供体化合物主要包括有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、硫代亚硝基硫醇、二氮烯二醇衍生物(NONOates)以及金属-亚硝基络合物等。研究较多的是二氮烯二醇衍生物，但其合成过程要求比较严格，需要高压条件，同时二氮烯二醇衍生物一般具有短的半衰期，且在生理条件下不稳定，容易自发释放一氧化氮。硫代亚硝基硫醇也有类似的特点，除此之外，硫代亚硝基硫醇对光照、金属离子及还原剂等均有响应。为了提高一氧化氮的可控释放，研究者制备了几种过渡金属-亚硝基配合物，它们含有低能量的金属-亚硝基键作为可见光吸收色团，用于可见光可控释放一氧化氮。然而，由于过渡金属的存在，含金属的一氧化氮释放物往往表现出较强的细胞毒性。因此，安全、可控释放一氧化氮显得尤为重要。

其中，通过光触发释放一氧化氮可以达到可控释放的目的，光响应释放一氧化氮的化合物主要包括硝基苯的衍生物和N-亚硝胺的衍生物，N-亚硝胺衍生物通式可为R′-N(NO)-R″，R′和R″一般为烷基链、苯环等结构。然而，硝基苯的衍生物的触发需要较大强度的光照，而高强度的辐照会对生物体造成较大的伤害。相比之下，N-亚硝胺的衍生物在低辐照强度下就可以触发N-N键断裂而释放一氧化氮。目前，光触发释放一氧化氮所需要的光照波长在紫外光的范围，穿透深度受到限制，且光照的强度需要进一步降低。研究发现的可见光触发释放一氧化氮的有机小分子，虽然提高了光照波长，但是这些有机小分子容易被代谢掉，很难富集到病灶部位。

发明内容

有鉴于此，本申请的目的在于提供一种多功能性的一氧化氮给体分子、聚合物及其制备方法和应用，本申请提供的一氧化氮给体分子可聚合成聚合物，能够在可见光触发下可控释放一氧化氮，提高NO的稳定性，避免其过早释放造成安全性问题。

本发明提供一种多功能性的一氧化氮给体分子，具有式I结构：

式I中，R₁具有式II或式III结构，其中R₂为氢或硝基，R₃为亚甲基或亚乙基；式I中，R₄为氢或甲基；