[发明专利]一种爱维莫潘中间体的手性合成方法及其中间体

说明书

本发明公开了爱维莫潘中间体的手性合成方法，其特征在于，由式化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经不对称共轭加成反应制得化合物(4)，化合物(4)经还原反应最终制得化合物(1)爱维莫潘中间体，其反应式如下所示：本发明提供了一种全新的爱维莫潘中间体的手性合成方法，使用较廉价的原料，通过两步反应得到目标产物,极大的缩短了反应步骤，提高了反应总收率，降低了成本，并且该方法具有合成产率高、产品纯度好等优点。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种爱维莫潘中间体的手性合成方法及其中间体。

背景技术

爱维莫潘(通用名：Alvimopan，商品名为Entereg)，化学名为:2-([(2S)-2-([(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酰]氨基)乙酸。爱维莫潘的分子量：424.53；CAS登记号：156053-89-3；结构式为式5所示：

爱维莫潘(Alvimopan)是葛兰素史克公司(GSK)和阿道罗(Adolor)研发的高选择性的外周μ型阿片受体拮抗药，于2008年通过FDA上市，用于治疗术后肠梗阻(POI)。一般来说腹部手术，由于使用阿片类镇痛药物，使得胃肠道机能失常，表现为厌食、恶心、胀气、腹胀、排便减少以及肠梗阻等，POI给患者术后恢复带来麻烦，并推延长患者住院时间。使用选择性的阿片受体拮抗药可以有效的缓解上述症状，爱维莫潘独特的外周作用机理使得其具有很高的靶向特点，是目前该领域内唯一具有良好临床效果的药物。

目前国内外报道的爱维莫潘的制备方法多为以价格昂贵的(3R,4R)-3,4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶为起始原料与丙烯酸甲酯发生N-烷基化反应，之后在进行苄基化反应、水解反应、酰胺化反应，最后通过水解得到爱维莫潘。反应路线如下：

外文文献Improved Process for Preparation of(3R,4R)-3-(3,4-Dimethyl-4-piperidinyl)phenol,A Key Intermediate for the Synthesis ofAlvimopan.Org.Process Res.Dev.,2014,18(1),pp 163–167,公布的反应路线如下：

国内外现有爱维莫潘的合成工艺技术中，原料成本较高，反应路线长，并且使用较多重金属氧化物作为催化剂，产物的重金属残留不易除去，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种爱维莫潘中间体的手性合成方法，使用较廉价的原料，通过两步反应得到目标产物,极大的缩短了反应步骤，提高了反应总收率，降低了成本，并且该方法具有合成产率高、产品纯度好等优点。

本发明还提供一种爱维莫潘中间体化合物(1)，该爱维莫潘中间体化合物化合物(1)为爱维莫潘合成提供新的原料。

技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种爱维莫潘中间体的手性合成方法，其特征在于，由式化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经不对称共轭加成反应制得化合物(4)，化合物(4)经还原反应最终制得化合物(1)爱维莫潘中间体，其反应式如下所示：

其中，所述化合物(2)和化合物(3)的摩尔比为1：1.1～1:1.5。

作为优选，所述化合物(2)和化合物(3)经过不对称共轭加成反应的反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种。

作为优选，所述化合物(2)和化合物(3)经过不对称共轭加成反应的反应温度为-20℃～25℃，时间为6-12h。