[发明专利]一种利奈唑胺的制备方法及精制方法

权利要求书

1.一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：氢化还原：将4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉在钯碳的作用下，以甲酸铵为供氢体进行催化转移氢化使其中的一个硝基氢化为氨基，得到3-氟-4-吗啉基苯胺；

S2：氨基保护：在步骤S1得到的反应液中直接进行氨基保护反应，由3-氟-4-吗啉基苯胺的氨基上的氢原子取代氯甲酸苄酯上的氯原子，得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺；

S3：还原反应：将N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺在叔丁醇锂的作用下与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺反应，得到利奈唑胺粗品。

2.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，步骤S1的具体反应步骤为：

S11：在反应釜中加入4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉、溶剂Ⅰ和甲酸铵，搅拌均匀，并降温至-10～10℃；

S12：分次加入钯碳，反应进行1.5～2.5h；

S13：进行分阶段升温反应，整个反应过程持续7～12h，分为至少两个温度阶段，其中，最低温度阶段的温度为0～15℃，且相邻两个温度阶段之间的温度差为5～15℃；

S14：过滤除掉钯碳，得到含3-氟-4-吗啉基苯胺的溶液Ⅰ。

3.根据权利要求2所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，所述溶剂Ⅰ为四氢呋喃和甲醇。

4.根据权利要求2所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，步骤S2的具体反应步骤为：

S21：在反应釜中加入碳酸氢钠、水和丙酮，搅拌均匀；

S22：将步骤S14得到的溶液Ⅰ和氯甲酸苄酯加入反应釜中，搅拌进行反应；

S23：过滤，得到固体Ⅰ；

S24：将步骤S23得到的固体Ⅰ经乙酸乙酯回流后在石油醚中析晶；

S25：步骤S24的晶体经过滤干燥后得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体。

5.根据权利要求4所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，步骤S3的具体反应步骤为：

S31：向反应釜中加入溶剂Ⅱ、催化剂Ⅰ和步骤S26制得的N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺，搅拌1.5h～2.4h，反应液降温至-10℃-10℃；

S32：向反应釜中加入溶剂Ⅲ，搅拌1.5h～2.5h；

S33：向反应釜中分次加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，进行分阶段升温反应，整个反应过程持续40～60h，分为至少两个温度阶段，其中，最低温度阶段的温度为0℃～15℃，且相邻两个温度阶段之间的温度差为5℃～15℃；

S34：反应结束后，向反应釜中加入氯化铵饱和溶液、氯化钠饱和溶液、纯水和二氯甲烷，搅拌后分层；

S35：将二氯甲烷层浓缩后经乙酸乙酯回流得到利奈唑胺粗品。

6.根据权利要求5所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，所述溶剂Ⅱ为四氢呋喃，催化剂Ⅰ为叔丁醇锂，溶剂Ⅲ为N，N-二甲基甲酰胺和甲醇。

7.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，步骤S1中，4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与甲酸铵的摩尔比满足1～2:2～4；

步骤S2中，氯甲酸苄酯的加入量与步骤S1中4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉的摩尔比满足1～2:1～2.5；

步骤S3中N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比满足1～2:1～2.5。